生物通報道  來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在新研究中，探討了Rho蛋白GTP酶活化蛋白（Rho GTPase activation proteins,RhoGAPs） ArhGAP11A在癌癥中的功能效應(yīng)及分子作用機制。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在5月16日的《Cell Report》雜志上。來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的房靜遠（Jing-Yuan Fang）教授和許杰（Jie Xu）博士是這篇論文的共同通訊作者。房靜遠教授的主要研究方向為消化系腫瘤發(fā)生的分子機制、早期診斷和分子治療。曾在上發(fā)現(xiàn)*可以治療慢性萎縮性胃炎而預(yù)防胃癌，且其作用機制與DNA甲基化的維持有關(guān)。迄今發(fā)表論文近200篇， SCI收錄論文全文78篇。
哺乳動物借助于一個非常復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來控制細胞的增殖，基因突變逐步累積和調(diào)控失?？蓪?dǎo)致這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)受到損傷，zui終引發(fā)癌癥。影響細胞增殖的基因可以分為兩類：生長抑制因子和癌基因，兩者表達失常是導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化的重要原因。隨著近年來研究的不斷深入，揭示出越來越多可作為生物標(biāo)志物，幫助癌癥診斷和個體化治療的基因。RhoGAPs就是新發(fā)現(xiàn)的一類癌癥生物標(biāo)記物。Pho GTPase亞家族具有調(diào)控各種細胞骨架運動和細胞粘附的功能。RhoGAPs能夠提高Pho GTPase的內(nèi)在GTP酶活性，加速GTP酶的水解，使Rho蛋白恢復(fù)到GDP結(jié)合的失活狀態(tài)。人類基因組編碼了73個RhoGAP家族成員，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，許多RhoGAPs在不同類型的癌癥中均存在表達下調(diào)，如DLC-1、DLC-2、ArhGAP8等。
在這篇文章中，研究人員證實了RhoGAP家族成員 ArhGAP11A通過結(jié)合腫瘤抑制子p53誘導(dǎo)了細胞周期阻滯和凋亡。ArhGAP11A的RhoGAP結(jié)構(gòu)域可與p53的四聚化結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，但卻不結(jié)合它的家族成員p63或p73。這種相互作用穩(wěn)定了p53的四聚體構(gòu)象，促進了它的DNA結(jié)合活性，由此誘導(dǎo)了細胞周期阻滯和凋亡。當(dāng)受到DNA損傷應(yīng)力時，ArhGAP11A會在細胞核中累積，并與p53發(fā)生互作。抑制細胞核中的ArhGAP11A可部分阻斷p53的轉(zhuǎn)錄活性。新研究證實了ArhGAP11A通過一條Rho非依賴性的機制，直接結(jié)合p53并促進了它的轉(zhuǎn)錄功能。這一RhoGAP-p53相互作用在生理學(xué)上與p53依賴的DNA損傷反應(yīng)相關(guān)。ArhGAP11A表達水平影響了細胞的增殖和凋亡。這些研究結(jié)果表明了RhoGAP在調(diào)控p53和Rho信號通路中發(fā)揮了雙重作用。這項研究工作對于推動我們深入探索RhoGAPs作為癌癥潛在生物標(biāo)記物和治療靶點的價值具有重要的意義。
（生物通：何嬙）