生物通報道：來自哈佛大學醫(yī)學院，波士頓兒童醫(yī)院，上海交通大學的研究人員圍繞經(jīng)典信號通路Wnt信號展開了研究，發(fā)現(xiàn)了參與信號調(diào)控的支架蛋白Axin的分子機理，從中揭示了Wnt信號通路中支架蛋白調(diào)控和形態(tài)發(fā)生信號的作用機制，相關(guān)成果公布在4月12日Science雜志在線版上。
文章的通訊作者是華裔科學家賀熹（Xi He）教授，賀教授早年畢業(yè)于華中科技大學，曾師從諾貝爾獎得主Harold Varmus教授（Wnt蛋白的發(fā)現(xiàn)者之一），他早在博士后工作期間，就已在*學術(shù)期刊上發(fā)表多篇文章，并初步奠定了在Wnt信號傳導(dǎo)途徑研究領(lǐng)域中的地位。他也是為數(shù)不多的在*三大*科學雜志Nature，Science，Cell上均發(fā)表過論文的華人科學家之一，是清華大學基因組研究所創(chuàng)立學者之一。此外參與這一研究的還包括上海交通大學張愛麗副教授。Wnt蛋白是由美國國家癌癥研究所現(xiàn)任主任Harold Varmus和現(xiàn)在斯坦福大學的HHMI研究員Roel Nusse于30年前發(fā)現(xiàn)。他們觀察到一個Wnt蛋白的編碼基因Wnt1在來自小鼠的乳腺癌細胞中非常活躍。
在過去的數(shù)十年里，研究人員證實Wnt信號通路廣泛存在于無脊椎動物和脊椎動物中，是一類在物種進化過程中高度保守的信號通路。Wnt信號在動物胚胎的早期發(fā)育、器官形成、組織再生和其它生理過程中，具有至關(guān)重要的作用。如果這條信號通路中的關(guān)鍵蛋白發(fā)生突變，導(dǎo)致信號異?；罨€有可能誘導(dǎo)癌癥發(fā)生。因此成為了細胞生物學領(lǐng)域的一個研究熱點。賀教授去年曾在Cell雜志上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)了一個調(diào)控頭部形成的Wnt特異性蛋白酶，而在這篇文章中，這一研究團隊則進一步指出支架蛋白Axin的磷酸化能用于調(diào)控Wnt介導(dǎo)的信號通路。
研究發(fā)現(xiàn)，Wnt信號途徑能引起胞內(nèi)β-連鎖蛋白（β-catenin）積累，而游離的β-catenin可進入細胞核，調(diào)節(jié)基因表達。近期有研究表明Wnt分子介導(dǎo)的信號通路通過LRP6受體信號蛋白復(fù)合物對β-catenin降解復(fù)合物的拮抗作用穩(wěn)定β-catenin。支架蛋白Axin和相關(guān)的糖原合成激酶GSK3在兩個復(fù)合物中均起著核心作用，但信號在兩個復(fù)合物間的傳遞機制仍然存在爭議。為了解答這一問題，研究人員通過包括活細胞內(nèi)熒光壽命成像等技術(shù)在內(nèi)的方法，發(fā)現(xiàn)Axin的支架功能受到磷酸化的調(diào)控，也就是說，Axin在被GSK3磷酸化后，被激活，保持打開的狀態(tài)，從而與β-catenin相互作用，等待LRP6的參與。
當Wnt信號出現(xiàn)后，就能與LRP6結(jié)合，形成LRP6-Axin信號復(fù)合物，促進磷酸酶-1作用的Axin脫磷酸化，失活，這樣脫磷酸化的Axin將減弱其與β-catenin和LRP6的相互作用，從而抑制β-catenin的磷酸化，使得激活的LRP6重復(fù)以上步驟，失活更多的Axin。這一研究成果揭示了支架蛋白調(diào)控和形態(tài)發(fā)生信號的作用機制，在這項研究中，上海交大的張愛麗副教授主要貢獻在于利用FRET和熒光壽命成像方法，對活細胞中Axin支架蛋白在Wnt信號通道激活后的結(jié)構(gòu)變化進行了研究。研究結(jié)果揭示W(wǎng)nt通道激活后，Axin兩端的相互作用能量增強，兩端距離縮小。這一結(jié)果證實了Axin結(jié)構(gòu)與其在Wnt 通道的作用能力直接相關(guān)，Wnt激活導(dǎo)致Axin結(jié)構(gòu)變化。
Wnt信號傳遞對于哺乳動物的腦發(fā)育及功能起著重要作用。Wnt 基因不僅控制胚胎發(fā)育期腦patterning和神經(jīng)前體細胞的增殖與分化，而且還調(diào)控軸突導(dǎo)向與突觸形成。Wnt基因還控制著成年人神經(jīng)干細胞的增殖。因此對Wnt的研究具有非常重要的理論與實際意義。（生物通：萬紋）