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目錄:國聯(lián)質(zhì)檢>>生命科學>>包裝材料>> 包材密封性研究
業(yè)務(wù)介紹
包裝系統(tǒng)密封性又稱之為容器密封完整性。是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體或其他物質(zhì)進入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。我們可根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)要求，提供完整的陽性樣品制備、概率性方法測試、確定性方法測試以及現(xiàn)場驗證服務(wù)。
服務(wù)項目
| 檢測內(nèi)容 | 密封性即包裝完整性（integrity）。容器-封閉完整性是包裝防止產(chǎn)品損失、阻止微生物進入、限制有害氣體或其他物質(zhì)進入的能力，從而確保產(chǎn)品符合所有必要的安全和質(zhì)量標準。 |
| 包裝的主要目的之一是保持藥品的無菌性。然而，包裝完整性是一個更嚴格的定義，比無菌檢測具有更高層次的要求。 | |
| 檢測方法類別 | 確定性方法（能夠在明確定義和可預(yù)測的檢測限下重復檢測泄漏）真空衰減法、質(zhì)量提取法、壓力衰減法、高壓放電法、激光頂空氣體分析法、真空下示蹤氣體法、概率性方法（本質(zhì)上是隨機的，不確定性需要更大的樣本量和嚴格的測試條件控制，以獲得有意義的結(jié)果，概率泄漏試驗方法對設(shè)計、開發(fā)、驗證和實施更具挑戰(zhàn)性）、微生物挑戰(zhàn)法、示蹤液體法、氣泡法、示蹤氣體法、嗅探器模式 |
| 產(chǎn) 品 生 命 周 期 中 的 CCIT | 1.包材研發(fā)階段、產(chǎn)品生產(chǎn)階段、產(chǎn)品穩(wěn)定階段； |
| 2.產(chǎn)品有無菌要求的均涉及到包裝密封性的問題 | |
| 3.API（原料藥）容器；BFS（吹灌封）容器；眼科滴管尖瓶；玻璃安瓿；塑料安瓿；水針；粉針；預(yù)充式注射器等 | |
| 檢測優(yōu)勢 | 1.分析儀器先進:國外進口儀器, ASTM測試 方法和FDA標準,滿足CFDA和FDA申報要求; |
| 2.分析數(shù)據(jù)準確:可檢測到漏率為0.05ccm的漏電 ,定量檢測,數(shù)據(jù)可追溯;測試數(shù)據(jù)可靠性高,精度優(yōu)于目前國內(nèi)常規(guī)方法; | |
| 3.樣品可重復利用:無損檢測,可重復測試; 支持可持續(xù)包裝,符合零浪費倡議; | |
| 4.分析服務(wù)周到:根據(jù)客戶需求量身制定分析服方案,并提供售后增值服務(wù)。 |
·陽性樣品制備(激光打孔·毛細管制孔、微型移液管制孔等) ·確定性方法(壓力衰減法、真空衰減法、質(zhì)量提取法·高壓放電法等) ·概率性方法 ·陽性樣品制備
包裝系統(tǒng)密封性研究驗證及生命周期的管理
1、包裝密封系統(tǒng)的設(shè)計選擇
產(chǎn)品包裝的設(shè)計選擇應(yīng)基于注射劑的質(zhì)量需求（如產(chǎn)品的無菌性和頂空氣體的維持），考慮產(chǎn)品內(nèi)容物、生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性需求、儲存和分發(fā)環(huán)境、產(chǎn)品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，并建立嚴格的物理指標，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標準。
2、產(chǎn)品工藝開發(fā)及驗證
產(chǎn)品工藝開發(fā)階段需關(guān)注影響包裝密封性的關(guān)鍵因素，如關(guān)鍵步驟、工藝條件、生產(chǎn)線及該包裝系統(tǒng)的歷史經(jīng)驗。
注射劑包裝系統(tǒng)的密封性應(yīng)當經(jīng)過驗證，為提供在條件下密封完整性的證據(jù)，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產(chǎn)。檢測樣品應(yīng)包括模擬最差工藝條件下生產(chǎn)的樣品，還要考慮產(chǎn)品的儲運、使用等對包裝系統(tǒng)密封性的影響。包裝開發(fā)和后續(xù)驗證的目的是保證采用可靠的工藝，在規(guī)定的運行參數(shù)下，持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量可靠、包裝符合要求的產(chǎn)品。
3、包裝密封性檢查方法的選擇
包裝密封性檢查應(yīng)考慮包裝的類型、預(yù)期控制要求，根據(jù)藥品自身特點、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段，結(jié)合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。
密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考：
類別 | 檢測方法 | 一般適用范圍 | 文獻報道檢測限級別a | 定量/定性 |
概率性方法 | 微生物挑戰(zhàn)法（浸入或氣溶膠法） | 包裝必須能夠承受浸沒條件，可能需要工具限制軟包膨脹或移動，且可用于培養(yǎng)基灌裝；常用于包裝密封性驗證。 | 4級 | 定性 |
色水法 | 必須能承受浸沒，可能需要工具限制軟包膨脹或移動。主要適用于液體制劑。 | 4級 | 定性或定量 | |
氣泡釋放法 | 具有頂空氣，必須能夠承受浸沒，體積較小，小于幾升的包裝 | 4級 | 定性 | |
確定性方法 | 高壓放電法 | 產(chǎn)品具有一定導電性，而包裝組件相對不導電，且產(chǎn)品不易燃 | 3級 | 定量 |
激光頂空 分析法 | 透明包裝：需要低氧或低二氧化碳頂空含量的產(chǎn)品；需要低水汽含量的產(chǎn)品；內(nèi)部包裝壓力低的產(chǎn)品 | 1級 | 定量 | |
質(zhì)量提取法 | 具有頂空氣或充有液體的包裝 | 3級 | 定量 | |
壓力衰減法 | 具有頂空氣包裝 | 3級 | 定量 | |
真空衰減法 | 具有頂空氣或充有液體的包裝 | 3級 | 定量 |
a參考國內(nèi)外相關(guān)指導原則給出了氣體泄漏率和相對應(yīng)的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù)，對應(yīng)關(guān)系在理論上是大致相當，而非。具體數(shù)值會隨產(chǎn)品包裝、檢測儀器、檢測方法參數(shù)和測試樣品制備等不同而變化。
氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系
文獻報道檢測限級別 | 氣體泄漏率（std·cm3/s） | 泄漏孔徑尺寸（μm） |
1級 | <1.4 × 10-6 | < 0.1 |
2級 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
3級 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
4級 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
5級 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
6級 | > 0.36 | > 50.0 |
密封性檢查方法優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產(chǎn)品允許泄漏限度水平或產(chǎn)品允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時需關(guān)注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時間等。
4、包裝密封性檢查方法驗證
密封性檢查方法需進行適當?shù)姆椒▽W驗證。重點關(guān)注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風險與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關(guān)系，進而明確檢測方法的檢出能力。通過挑戰(zhàn)性重復測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度。
方法驗證需設(shè)立陰性及陽性對照樣品。陰性對照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對照系指采用激光打孔、微管/毛細管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測方法（如微生物挑戰(zhàn)法、色水法等）驗證時，采用多個不同孔隙尺寸的陽性對照樣品，對明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關(guān)系尤為重要。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產(chǎn)品的典型方式進行組裝。
用于驗證的包裝樣品批次和數(shù)量主要基于包裝產(chǎn)品的復雜性、產(chǎn)品的質(zhì)量需求和生產(chǎn)商之前的經(jīng)驗積累，根據(jù)風險評估結(jié)果制定。
5、穩(wěn)定性考察的密封性要求
注射劑穩(wěn)定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用包裝系統(tǒng)密封性檢查替代。采用的密封性檢查方法應(yīng)進行方法學驗證。
6、擬定生產(chǎn)階段的密封性檢查
擬定生產(chǎn)階段的密封性檢查應(yīng)采用經(jīng)過驗證的測試方法。
保證包裝系統(tǒng)密封性主要取決于良好的產(chǎn)品設(shè)計（包裝的選擇）及產(chǎn)品生產(chǎn)過程的控制，而不僅僅依靠在線性能測試或最終產(chǎn)品的檢驗，因為并非所有的包裝系統(tǒng)密封性缺陷都能夠被輕易檢測到。
基于風險評估，以及產(chǎn)品開發(fā)、驗證、生產(chǎn)階段積累的包裝密封性數(shù)據(jù)，開展商業(yè)化生產(chǎn)密封性檢查。熔封的產(chǎn)品（如玻璃或塑料安瓿等）應(yīng)當作99%的密封性檢測，其他包裝容器的密封性應(yīng)當根據(jù)操作規(guī)程進行抽樣檢查。對于大容量軟袋包裝等風險較高的產(chǎn)品，建議在工藝驗證中增加一定樣品量的密封性檢查，確認擬定的包裝材料、生產(chǎn)工藝的可行性；在商業(yè)化生產(chǎn)中科學制定取樣計劃，增加取樣數(shù)量和頻次；具備條件的進行99%密封性檢查。
7、藥品上市后的變更研究
當包裝設(shè)計、包裝材料和/或生產(chǎn)工藝條件等變更可能影響包裝密封性時，應(yīng)考慮對產(chǎn)品包裝系統(tǒng)密封性進行再評估和再驗證。
環(huán)保在線