Hippo信號通路是一條細(xì)胞抑制生長性信號通路，在進(jìn)化過程中非常保守，多細(xì)胞動物果蠅、小鼠、哺乳動物中都存在Hippo。zui早研究人員在果蠅中就發(fā)現(xiàn)Hippo信號傳導(dǎo)路徑是調(diào)節(jié)細(xì)胞大小、器官體積的主要信號通路，之后又有研究證明這條信號通路還調(diào)控干細(xì)胞自我更新及組織再生，特別是與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。因此，這一通路的研究不但是發(fā)育生物學(xué)的重要課題，而且對人類疾病的治療具有指導(dǎo)意義。
YAP（Yes相關(guān)蛋白）和TAZ（具有PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄輔激活物），是Hippo通路的主要下游效應(yīng)因子。YAP/TAZ的異常超活化可導(dǎo)致組織增生和腫瘤發(fā)生，而它們的失活則會損害組織發(fā)育和再生。因此，YAP/TAZ活性的動態(tài)和控制，對于保證細(xì)胞適當(dāng)?shù)纳碚{(diào)節(jié)和內(nèi)穩(wěn)態(tài)，是非常重要的。
近期，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校藥學(xué)系教授、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院jianzhiPI管坤良教授帶領(lǐng)的研究小組，在YAP/TAZ的研究方面取得了一系列重要成果，相繼發(fā)表在《Trends in Cell Biology》、《PNAS》和《Genes & Development》等學(xué)術(shù)期刊。管坤良教授主要從事細(xì)胞生長調(diào)節(jié)及腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究。他曾榮獲過包括美國“麥克阿瑟天才獎"在內(nèi)的多項榮譽(yù)，現(xiàn)擔(dān)任美國加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）藥學(xué)系教授，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院共同院長，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院基因組研究所和分子細(xì)胞生物學(xué)實驗室PI等職務(wù)。延伸閱讀：復(fù)旦熊躍、管坤良、雷群英Cell子刊進(jìn)一步探索諾獎成果。
六月一日，管坤良教授以通訊作者身份在Cell子刊《Trends in Cell Biology》發(fā)表綜述文章“YAP and TAZ: a nexus for Hippo signaling and beyond"。在這篇論文中，作者回顧了Hippo通路的調(diào)控機(jī)制，并討論了YAP/ TAZ的功能。研究人員強(qiáng)調(diào)了它們在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的活性，并討論了它們作為一種信號關(guān)系和幾種其他突出信號途徑整合因子的作用，如Wnt、G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）、表皮生長因子（EGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）/轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）和Notch通路。
六月九日，管坤良教授和埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院的葉克強(qiáng)（Keqiang Ye）教授合作，在《PNAS》發(fā)表題為“Netrin-1 exerts oncogenic activities through enhancing Yes-associated protein stability"的研究成果，探討了腫瘤發(fā)生過程中Yes相關(guān)蛋白（YAP）是如何被細(xì)胞外刺激所調(diào)控的。這項研究表明，netrin-1可通過上調(diào)YAP，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和遷移。進(jìn)一步的研究表明，netrin-1可通過促進(jìn)磷酸酶1A誘導(dǎo)的YAP脫磷酸作用，而提高YAP穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致高水平的YAP活性。這些結(jié)果提供了netrin-1致癌活性的機(jī)制，并確定了Hippo通路和netrin信號之間的相互作用。
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六月十五日，管坤良教授課題組又在《Genes & Development》發(fā)表另外一項研究成果，題為“A YAP/TAZ-induced feedback mechanism regulates Hippo pathway homeostasis"。這項研究表明，YAP/TAZ激活可導(dǎo)致它們負(fù)調(diào)控因子LATS1/2 (大腫瘤抑制因子1/2) 激酶的活化，在人工培養(yǎng)的細(xì)胞和小鼠組織中構(gòu)成Hippo通路的一個負(fù)反饋回路。在具有轉(zhuǎn)錄因子TEAD（TEA結(jié)構(gòu)域家族成員）的復(fù)合物中，YAP/TAZ可直接誘導(dǎo)LATS2表達(dá)。此外，YAP/TAZ也通過誘導(dǎo)NF2（神經(jīng)纖維瘤蛋白2），而刺激LATS1/2的激酶活性。在溶血磷脂酸（LPA）刺激和YAP誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移受抑制后，這種反饋調(diào)節(jié)可引起YAP的瞬時激活。因此，這種LATS介導(dǎo)的反饋回路可為YAP/TAZ調(diào)控的穩(wěn)健性和內(nèi)穩(wěn)態(tài)構(gòu)建，提供一種有效的機(jī)制。