俞強(qiáng)等選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的抗腫瘤策略研究獲進(jìn)展
      誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是一種有效的抗腫瘤策略。然而如何選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，降低對(duì)正常細(xì)胞的損傷，對(duì)腫瘤研究者來說一直都是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。上海藥物研究所俞強(qiáng)課題組與龍亞秋課題組合作，于3月29日?qǐng)?bào)道了一個(gè)可以選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡的全新結(jié)構(gòu)的小分子化合物NPP，并對(duì)其選擇性抗腫瘤的分子機(jī)制進(jìn)行了深入研究。

研究發(fā)現(xiàn)含丙炔酸酯結(jié)構(gòu)的NPP可以在被細(xì)胞色素P450酶代謝的過程中產(chǎn)生活性氧ROS。腫瘤細(xì)胞由于長(zhǎng)期處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，在NPP誘導(dǎo)的ROS刺激下容易越過臨界點(diǎn)發(fā)生細(xì)胞死亡，而正常細(xì)胞基礎(chǔ)ROS水平低，抗氧化能力強(qiáng)，能夠抵御一定程度的ROS刺激。在三十多株細(xì)胞系上對(duì)NPP進(jìn)行敏感性研究，發(fā)現(xiàn)該化合物對(duì)于p53突變的腫瘤細(xì)胞具有特別的選擇性，將非轉(zhuǎn)化細(xì)胞的p53基因沉默之后，細(xì)胞對(duì)NPP的敏感度顯著上升。將NPP與其他ROS誘導(dǎo)劑進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)活性氧產(chǎn)生的方式、劑量、時(shí)程以及地點(diǎn)都會(huì)影響細(xì)胞的命運(yùn)。

研究提示NPP并非通過線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的P450酶發(fā)生作用，而是被細(xì)胞膜附近的P450代謝，在近膜區(qū)域產(chǎn)生ROS，抑制*磷酸酶PTP的活性和JAK/STAT信號(hào)，啟動(dòng)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡程序。利用腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激的特性進(jìn)行選擇性的治療，是近幾年提出的新策略，該策略的安全性和有效性急需進(jìn)一步的證明。這項(xiàng)研究不僅提供了一個(gè)具有良好活性和選擇性的抗腫瘤化合物，同時(shí)對(duì)于理解活性氧的產(chǎn)生和功能，以及基于活性氧的抗腫瘤策略潛在的應(yīng)用前景具有重要的指導(dǎo)意義。該研究已正式發(fā)表于生化領(lǐng)域雜志The Journal of Biological Chemistry （http：///content/288/13.toc）上。