GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）已經(jīng)成為當前zui成功的藥物靶標之一，迄今已有40%左右的上市藥物以GPCR為靶點，因此，在藥物發(fā)現(xiàn)領域，對GPCR結構及其如何與下游信號通路相互作用的認識與理解越深入，則越有希望開發(fā)出更加低毒的藥物。自GPCR與下游G蛋白和阻遏蛋白復合物晶體結構被成功解析以來，GPCR信號轉導領域另一個懸而未決的重大問題，即GPCR如何與GRK（G蛋白偶聯(lián)受體激酶）相互作用而導致GPCR脫敏就一直困擾著生物和藥理學家。

*上海藥物研究所徐華強課題組以經(jīng)典的GPCR——視紫紅質蛋白(Rhodopsin)為研究對象，解決了激活態(tài)的視紫紅質蛋白如何與GRK相互作用而被磷酸化，進而引發(fā)下游信號通路的快速失活的關鍵問題。該團隊發(fā)現(xiàn)視紫紅質蛋白與視紫紅質蛋白激酶I（GRK1）的相互作用由GRK1的調控型G蛋白信號同源區(qū)域（RH區(qū)域）所介導，且需要GRK1的激酶區(qū)處于活性狀態(tài)。而激酶5（GRK5）相應RH區(qū)域上的Q41L功能獲得型突變則會通過加強受體與GRK相互作用和磷酸化而促進受體脫敏，并zui終通過電鏡負染技術重構了視紫紅質蛋白/激酶復合物的三維結構。綜上，該部分工作明確了視紫紅質蛋白與GRK1相互作用的關鍵部位，為進一步理解激酶介導的GPCR脫敏提供了新思路。該項研究成果于5月27日在線發(fā)表在學術期刊《細胞研究》（Cell Research）上。

該文章是由徐華強課題組博士生殷艷婷、助理研究員侯麗以及美國溫安洛研究所博士何元政等共同完成的。該研究工作得到了國家“973”課題、國家新藥創(chuàng)制重大專項、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）以及美國NIH基金項目和美國溫安洛基金項目等的大力支持。