盡管當(dāng)前的糖尿病研究日新月異,治療藥物也不斷呈現(xiàn),但2型糖尿病(T2DM)的治療面臨很多問題:
1.β細(xì)胞功能和數(shù)量持續(xù)衰減造成糖尿病逐漸進(jìn)展
目前糖尿病治療呈現(xiàn)“階梯漸進(jìn)”的現(xiàn)象,即從飲食控制→口服降糖藥單藥治療→口服降糖藥聯(lián)合治療→聯(lián)合胰島素治療。雖然各種方法和藥物輪番上陣,但是由于β細(xì)胞功能和數(shù)量的持續(xù)衰減。仍無法針對疾病的病因進(jìn)行治療以達(dá)到長期穩(wěn)定控制血糖并減少糖尿病并發(fā)癥的目的。
2.降糖達(dá)標(biāo)與低血糖風(fēng)險的矛盾日益突出
降糖達(dá)標(biāo)是減少糖尿病相關(guān)并發(fā)癥和死亡風(fēng)險的基石。隨著T2DM病程的延長和病情的進(jìn)展,維持血糖達(dá)標(biāo)的治療難度逐步提高,患者需要聯(lián)合使用多種降糖藥物。然而,多種降糖藥物會增加治療中低血糖的發(fā)生風(fēng)險。一次嚴(yán)重低血糖引發(fā)的心血管事件,可能會抵消終生維持血糖在正常水平的益處。降糖達(dá)標(biāo)和低血糖風(fēng)險成為T2DM治療過程中越來越突出的一對矛盾。
3.降糖達(dá)標(biāo)與體重增加的矛盾
對于大多數(shù)T2DM,強(qiáng)化治療血糖達(dá)標(biāo)的同時往往會伴隨體重的增加,尤其是內(nèi)臟脂肪的增加。而體重增加本身會帶來心血管疾病的風(fēng)險增加。能否在有效降糖的同時不增加體重甚至能改善體重成為當(dāng)前糖尿病治療的熱點。
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近來,基于*樣多肽-1(GLP-1)的治療成為當(dāng)前糖尿病治療關(guān)注的熱點。這是因為一方面GLP-1可以抑制胰島β細(xì)胞凋亡、促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖,從而穩(wěn)定胰島β細(xì)胞數(shù)量;另一方面GLP-1呈葡萄糖濃度依賴性地促進(jìn)胰島素分泌,從而在保護(hù)改善胰島功能的同時減少了低血糖的發(fā)生風(fēng)險;再者還能顯著改善患者的體重和收縮壓以及其他心血管疾病的危險因素?;贕LP-1的治療為T2DM的治療帶來了曙光和希望。
那么,改善胰島β細(xì)胞功能能否作為糖尿病治療的著眼點和關(guān)鍵點?如何評價胰島β細(xì)胞功能?GLP-1帶來的改善胰島β細(xì)胞功能是否意味著糖尿病治療從傳統(tǒng)的替代治療階段進(jìn)入到新的標(biāo)本兼治階段?
糖尿病治療目前面臨很多問題,比如血糖控制很難保持長期穩(wěn)定,降糖的同時常常伴隨低血糖和體重增加,病程中還常伴多種伴發(fā)病如高血壓、高血脂、心血管疾病等,而且隨著病程延長微血管和大血管并發(fā)癥風(fēng)險也逐漸增加。面對這些挑戰(zhàn),人們期望能有新的對上述各方面均有益的療法,腸促胰素(incretin)及其重要家族成員GLP-1的發(fā)現(xiàn)及對其作用機(jī)制研究的不斷明確為糖尿病的治療帶來了新的希望。
人GLP-1類似物,是在人體天然的GLP-1分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,調(diào)整了部分的分子結(jié)構(gòu),以*為例(人GLP-1類似物之一),其更換了天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)中的1個氨基酸,并增加了1個16碳脂肪酸側(cè)鏈,與天然GLP-1相比,兩者的同源性可達(dá)到97%。因此,人GLP-1類似物不僅保持了天然GLP-1的各種生理特性,而且還不易被降解酶(DPP-Ⅳ)所降解。由于其半壽期長達(dá)12~14h,對糖尿病患者來說,每日僅需皮下注射1次即可發(fā)揮良好的降糖作用。
人GLP-1類似物通過對胰島素和*的雙重調(diào)節(jié)作用,發(fā)揮著葡萄糖濃度依賴的降糖作用,其能明顯改善空腹、餐后血糖以及糖化血紅蛋白,并能保持一個長期的控制血糖作用,而且通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)其降糖療效獨立于體重下降的效應(yīng)。
除了有效降糖作用之外,同時還能避免低血糖和體重增加,改善β細(xì)胞功能,延緩糖尿病的進(jìn)展,尚有研究認(rèn)為其還具有直接的心血管保護(hù)作用,因此目前認(rèn)為它是2型糖尿病治療新靶點的藥物之一。人GLP-1類似物可以說是2型糖尿病治療的新靶點、新希望。