同期兩篇文章揭示G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)與功能研究突破性進展 

3月2日，美國《科學(xué)》雜志（Science）同期發(fā)表兩篇在線文章，介紹了中科院上海藥物研究所徐華強課題組、蔣華良課題組、美國Scripps研究所Ray Stevens課題組、北卡羅那大學(xué)（UNC -Chapel Hill）Bryan Roth課題組的聯(lián)合研究成果。該項研究成功解析了五羥色胺受體B及2B的兩個亞型晶體結(jié)構(gòu)，從而突破了以來五羥色胺受體家族結(jié)構(gòu)與功能研究的困境。

五羥色胺（也叫血清素）是人體中zui重要的一種神經(jīng)遞質(zhì)與激素，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，五羥色胺控制著認知、學(xué)習(xí)、感情、情緒等腦神經(jīng)活動；在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，五羥色胺控制著生殖、代謝、血管收縮、骨骼發(fā)育等生理功能。因此，五羥色胺系統(tǒng)一直是藥物研究與開發(fā)的熱點，作用于該系統(tǒng)的藥物廣泛用于抗精神分裂癥、偏頭痛、抗嘔吐及肥胖癥等疾病。但是，因為五羥色胺功能復(fù)雜，受體繁多[在人體中共有4種不同的五羥色胺受體，其中3種受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）]，臨床用的五羥色胺調(diào)節(jié)劑具有非特異性，常引起毒性副作用，從而導(dǎo)致臨床用藥的失敗。五羥色胺受體與配體結(jié)合的分子機制是解決五羥色胺調(diào)節(jié)劑分子特異性的關(guān)鍵前提。但是由于五羥色胺GPCR受體是七次跨膜的膜蛋白，柔性較大，導(dǎo)致其蛋白質(zhì)表達、提純與結(jié)晶難度*。五羥色胺受體結(jié)構(gòu)的匱乏，已抑制對五羥色胺受體的生物學(xué)理解及其藥物的。

徐華強課題組以來堅持GPCR受體結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究，發(fā)展哺乳動物膜蛋白表達純化系統(tǒng)，對五羥色胺受體進行系統(tǒng)性研究，并于202年初聯(lián)手GPCR結(jié)構(gòu)學(xué)Ray Stevens，共同帶領(lǐng)上海藥物所博士工作人員蔣軼、美國Van Andel研究所博士后馬金鳴、Scripps研究所博士生王翀及Daniel Wacker，同時攻克了五羥色胺受體B及2B的兩個亞型的激動劑復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。

在此基礎(chǔ)上，他們與上海藥物所蔣華良課題組合作，利用計算生物學(xué)手段，對五羥色胺受體系統(tǒng)的配體識別機制進行系統(tǒng)的研究歸納，深入闡述了五羥色胺受體-配體結(jié)合的分子機制。同時，現(xiàn)有的大部分GPCR結(jié)構(gòu)都是抑制劑結(jié)構(gòu)，與此相反，兩個五羥色胺受體結(jié)構(gòu)都是激動劑復(fù)合體結(jié)構(gòu)。在結(jié)構(gòu)測定的基礎(chǔ)上，他們又與美國北卡羅那大學(xué)（UNC - Chapel Hill）Bryan Roth合作，利用點突變及下游信號傳導(dǎo)的分析，詳細地揭示了五羥色胺受體亞型的信號傳導(dǎo)特異性。這兩項研究成果代表著五羥色胺研究領(lǐng)域的關(guān)鍵里程碑，因此，Science將這兩項成果作為兩篇論文同期發(fā)表。這些研究成果將會對五羥色胺系統(tǒng)的生物學(xué)發(fā)展及藥物研究具有深刻的影響，特別是對如何增強五羥色胺配體的特異性，降低其副作用有重要意義。五羥色胺B和2B的結(jié)構(gòu)將對精神分裂癥、偏頭痛、肥胖癥、心臟病等重要疾病的藥物具有重要的指導(dǎo)價值。

同時，五羥色胺受體B及2B亞型的結(jié)構(gòu)解析將對我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重要的實際意義。GPCR是藥物zui重要、zui成功的靶點，當(dāng)前約50%的上市藥物作用于GPCR，但是在800多個成員里僅有約30個GPCR是已知藥物的靶點（約4%的GPCR），其余96%的GPCR仍待藥物。因此，GPCR的藥物前景廣闊。GPCR結(jié)構(gòu)與功能研究一直是生物學(xué)與藥物的研究熱點，202年諾貝爾化學(xué)獎也授予兩位研究GPCR的科學(xué)家。由于廣闊的藥物前景，GPCR結(jié)構(gòu)與功能研究已成各大制藥公司激烈競爭的領(lǐng)域。

針對基于GPCR藥物機遇與挑戰(zhàn)，中國科學(xué)院上海藥物研究所專門成立了受體結(jié)構(gòu)與功能研究中心，202年底擬升級為中國科學(xué)院受體結(jié)構(gòu)與功能重點實驗室，重點研究GPCR的結(jié)構(gòu)與功能，為我國藥物的源頭創(chuàng)新提供新結(jié)構(gòu)、新功能、新機制及新靶點。近兩年來，實驗室建設(shè)、人才引進和科研等方面均取得重要進展，引進徐華強作為實驗室主任，還引進了GPCR結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Ray Stevens教授，還通過中科院“百人計劃”引進兩位年輕的GPCR結(jié)構(gòu)生物學(xué)家吳蓓麗和趙強。這些人才的引進，*藥物研究所受體結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的空白，他們迅速與藥物所原有的藥物化學(xué)家、藥理學(xué)家建立良好的合作關(guān)系，在GPCR結(jié)構(gòu)測定、功能研究和藥物研究等方面取得重要進展。這些成果將會對我國靶向GPCR的藥物產(chǎn)生重要影響。

該研究項目得到了科技部、基金委、新藥重大專項、中科院、美國Van Andel研究所及中國安利的資助。徐華強研究員和Ray Stevens研究員分別是中科院上海藥物所的專家。兩篇文章的*作者分別是王翀、蔣軼、馬金鳴及Daniel Wacker。其中來自于上海藥物所的蔣軼自200年致力于五羥色胺受體B的研究工作，發(fā)展了GPCR受體的表達、提純及結(jié)晶方法。
同期兩篇文章揭示G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)與功能研究突破性進展