一、主要影響血容量的抗高血壓藥

　　利尿藥是治療高血壓的常用藥，要單獨(dú)治療輕度高血壓，也常與其他降壓藥合用以治療中、重度高血壓。一般認(rèn)為利尿藥初期降壓機(jī)制是排鈉利尿、造成體內(nèi)Na+、水負(fù)平衡，使細(xì)胞外液和血容量減少之故。應(yīng)用利尿藥，當(dāng)血容量及心輸出量已逐漸恢復(fù)至正常時(shí)，血壓仍可持續(xù)降低，其可能機(jī)制如下：①因排鈉而降低動(dòng)脈壁細(xì)胞內(nèi)Na+的含量，并通過(guò)Na+-Ca2+交換機(jī)制，使胞內(nèi)Ca2+量減少。②降低血管平滑肌對(duì)血管收縮劑如的反應(yīng)性。③誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)，如激肽，前列腺素等。

　　攝入大量NaCl能對(duì)抗利尿藥的降壓作用，限制NaCl攝入則能增強(qiáng)其降壓作用，說(shuō)明排Na+是利尿藥降壓的重要原因。

　　臨床治療高血壓以噻嗪類利尿藥為主，但應(yīng)用常致不良反應(yīng)如：降低血鉀、鈉、鎂，增加血中總，甘油三酯及低密度脂蛋白含量，增加尿酸及血漿腎素活性。大劑量噻嗪類利尿藥還可加劇脂血癥，降低糖耐量等。但使用低劑量的雙氫，則可避免代謝方面的副作用，其他如呋噻米、等也可應(yīng)用。

　　一般情況下，利尿藥不作為輕癥高血壓的一線藥，而用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者，因其不降低腎血流，并有較強(qiáng)的利Na+作用。

　　二、β受體阻斷藥

　　β受體阻斷藥均有良好的抗高血壓作用，現(xiàn)以普萘洛爾為例介紹如下：

　　【抗高血壓作用】用普萘洛爾數(shù)天后，收縮壓可下降5%～20%，舒張壓下降0%～5%，合用利尿藥降壓作用更顯著。靜脈注射普萘洛爾后可使心率減慢，心輸出量減少，但血壓僅略降或不降，這是壓力感受器反射使外周阻力增高的結(jié)果。

　　有少數(shù)人，使用β阻斷藥后，總外周阻力增高，推測(cè)是激活了血管的α受體，故外周血管有病者，禁用本藥。

　　【作用機(jī)制】普萘洛爾降低血壓是其β受體阻斷作用所繼發(fā)的，對(duì)其進(jìn)一步機(jī)制有以下幾種看法。

　?。疁p少心輸出量　普萘洛爾阻斷心β受體，抑制心肌收縮性并減慢心率，使心輸出量減少，因而降低血壓。給藥后這一作用出現(xiàn)迅速，而降壓作用出現(xiàn)較慢。

　　2．抑制腎素分泌　腎交感神經(jīng)通過(guò)β受體促使鄰球器分泌并釋放腎素，普萘洛爾能抑制之，從而降低血壓。具有強(qiáng)內(nèi)在活性的吲哚洛爾在降壓時(shí)，并不影響血漿腎素活性。

　　3．降低外周交感神經(jīng)活性　普萘洛爾也能阻斷某些支配血管的能神經(jīng)突觸前膜的β2受體，抑制其正反饋?zhàn)饔枚鴾p少的釋放。

　　4．中樞降壓作用　已知下丘腦、延髓等部位有β受體，中樞給予微量普萘洛爾能降低血壓，同量靜脈注射卻無(wú)效。與之相反的證據(jù)是，不能進(jìn)入中樞的β阻斷藥，卻有降壓作用。因此中樞β受體在血壓調(diào)節(jié)中的意義，尚待闡明。

　　β受體阻斷藥的作用機(jī)制較為復(fù)雜，可能在某種病情發(fā)展中某一機(jī)制起主導(dǎo)作用，而在另種病情過(guò)程中，另一機(jī)制占主要地位。

　　【臨床應(yīng)用】β受體阻斷藥已廣泛用于治療高血壓，對(duì)輕、中度高血壓有效，對(duì)高血壓伴心絞痛者還可減少發(fā)作。此外，對(duì)伴有心輸出量及腎素活性偏高者，對(duì)伴腦血管病變者療效也較好。普萘洛爾的用量個(gè)體差異較大，一般宜從小量開(kāi)始，以后逐漸遞增，但每日用量以不超過(guò)300mg為宜。在β受體阻斷藥中，選擇性β受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol），（atenolol）的作用優(yōu)于普萘洛爾，它們?cè)诘蛣┝繒r(shí)主要作用于心臟，而對(duì)支氣管的影響小，對(duì)伴有阻塞性肺疾患者相對(duì)安全些。

　　三、鈣拮抗藥

　　鈣拮抗藥能抑制細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流，能松弛平滑肌、舒張血管，使血壓下降。降血壓時(shí)并不降低重要器官的血流量，不引起脂質(zhì)代謝及葡萄糖耐受性的改變（詳見(jiàn)二十一章）。

　　（nifedipine）對(duì)輕、中、重度高血壓者均有降壓作用，但對(duì)正常血壓者則無(wú)降壓效。口服30～60分鐘見(jiàn)效，持效3小時(shí)，t/2約3～4小時(shí)。在離體血管實(shí)驗(yàn)中，它能明顯抑制高鉀去極化所致的收縮反應(yīng)，對(duì)所致的收縮反應(yīng)則抑制較弱，但對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的血管標(biāo)本，由所引起的收縮反應(yīng)卻有明顯的抑制作用，這似能說(shuō)明對(duì)血壓正常者無(wú)降壓作用的理由，此外，也可抑制內(nèi)皮素誘導(dǎo)的腎血管的收縮。

　　降壓時(shí)伴有反射性心率加快和心搏出量增加，也增高血漿腎素活性，合用β受體阻斷藥可免此反應(yīng)而增其降壓作用。

　　臨床用于治療輕、中、重度高血壓，可單用或與利尿藥、β阻斷藥合用。

　　常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭痛、臉部潮紅、眩暈、心悸、踝部水腫等。其引起踝部水腫為毛細(xì)血管前血管擴(kuò)張而不是水鈉潴留所致。

　　同類藥物維拉帕米、地爾硫、、等也用于治療高血壓，并取得良好的效果。其中有鈣拮抗藥尚有“利尿作用”，能抑制腎小管細(xì)胞對(duì)Na+的再吸收，能選擇性擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈，增加腎小球?yàn)V過(guò)率。

　　粉防已堿

　　粉防已堿（tetrandrine）是中藥粉防已根中所含的生物堿，對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠及高血壓患者均有明顯的降壓作用，為其鈣拮抗作用所致，已證明它能抑制T及L型鈣通道。一般口服給藥，對(duì)重度高血壓及高血壓危象者可靜脈注射。

　　本藥無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，少數(shù)患者有輕度惡心及上腹部不適等。

　　四、影響血管緊張素Ⅱ形成的抗高血壓藥——血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制劑

　　腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在血壓調(diào)節(jié)及高血壓發(fā)病中都有重要影響。

　　近幾年來(lái)合成了一系列血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI），如（captopril），依那普利（enalapril），（ramipril），賴諾普利（lysinopril）及（perindopril）等。它們能有效地降低血壓，對(duì)心功能不全及缺血性心臟病等也有良效。

　　現(xiàn)代分子生物學(xué)研究證明，在心血管、腦、腎等組織中存在著腎素、血管緊張素原的mRNA，局部有相關(guān)基因表達(dá)，故提出在組織中存在獨(dú)立的RAAS（系由局部合成），該系統(tǒng)以旁分泌及自分泌方式對(duì)心血管及神經(jīng)系統(tǒng)功能，甚至結(jié)構(gòu)起調(diào)節(jié)作用。血管中局部產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）可增加血管的收縮性能，并促進(jìn)的釋放，而導(dǎo)致血管收縮，血壓上升，實(shí)驗(yàn)見(jiàn)ATⅡ能促進(jìn)培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，增加蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞體積。

　　ATⅡ促進(jìn)血管平滑肌生長(zhǎng)的作用可引發(fā)血管增生及血管壁中層增厚等。

　　【藥理作用及作用機(jī)制】ACEI能使血管舒張，血壓下降，其作用機(jī)制如下：

　?。种蒲h(huán)中RAAS

　　ACEI主要通過(guò)抑制ATⅡ的形成而起作用，對(duì)血管、腎有直接影響。并通過(guò)并感神經(jīng)系統(tǒng)及醛固酮分泌而發(fā)生間接作用。這是改變血流動(dòng)力學(xué)的主要因素，也是用藥初期外周血管阻力降低的原因。

　　2．抑制局部組織中RAAS

　　組織RAAS對(duì)心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定有重要作用，組織中的血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶（ACE）與藥物的結(jié)合較持久，因此對(duì)酶的抑制時(shí)間更長(zhǎng)，進(jìn)而降低釋放，降低交感神經(jīng)對(duì)心血管系統(tǒng)的作用，有助于降壓和改善心功能。此與藥物的降壓療效有關(guān)，藥物與ACE的結(jié)合方式見(jiàn)圖26-，以為例，的三個(gè)基團(tuán)可與酶的三個(gè)活性部位相結(jié)合，一是羧基與酶的正電荷部位（）呈離子鍵結(jié)合；二是肽鏈的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結(jié)合；三是巰基與酶的Zn2+結(jié)合，終使酶失去活性。

　　3．減少緩激肽的降解　當(dāng)ACE（即激肽酶Ⅱ）受到藥物抑制時(shí)，組織內(nèi)緩激肽（bradykinin,BK）降解減少，局部血管BK濃度增高。BK是血管內(nèi)皮L--NO途徑的重要激活劑，它作用于內(nèi)皮的β2-受體而引起EDHF（血管內(nèi)皮超極化因子）及NO的釋放，因而發(fā)揮強(qiáng)有力的擴(kuò)血管效應(yīng)及抑制血小板功能。此外，BK可刺激細(xì)胞膜磷脂游離出花生四烯酸（AA），促進(jìn)前列腺素的合成而增加擴(kuò)血管效應(yīng).
 

詳情請(qǐng)看：血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）