科學家們利用核磁共振技術(shù)，獲得了處于生理環(huán)境且原封未動的G蛋白偶聯(lián)受體三維結(jié)構(gòu)，展示了生理條件下G蛋白偶聯(lián)受體在磷脂膜中的天然形態(tài)。這一突破性的成果提前發(fā)表在十月二十一日的Nature雜志上。
CXCR1蛋白是一種A類視紫紅質(zhì)樣G蛋白偶聯(lián)受體，它能夠與炎癥信號白介素8結(jié)合，并通過細胞內(nèi)的G蛋白觸發(fā)一系列級聯(lián)事件，動員免疫細胞。研究人員通過核磁共振NMR技術(shù)，在液晶性磷脂雙層膜中繪制了生理條件下CXCR1蛋白的原子排列。
G蛋白偶聯(lián)受體是細胞響應(yīng)外界信號的關(guān)鍵，也是藥物研發(fā)的重要靶點。這類受體的結(jié)構(gòu)越清晰，藥物研發(fā)人員就能開發(fā)出更合適的藥物小分子，以避免藥物產(chǎn)生嚴重的副作用。
“該發(fā)現(xiàn)將對依賴蛋白結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)產(chǎn)生重要影響，因為這是在生理條件下揭示重要藥物受體的活性結(jié)構(gòu)。具有生物活性的受體與其他蛋白或藥物分子就是在這樣的環(huán)境中相互作用的，”領(lǐng)導這項研究的，加州大學圣迭戈分?；瘜W與生化教授Stanley Opella說。
目前研究蛋白結(jié)構(gòu)zui常用的方法是讀取蛋白晶體的X射線衍射圖譜，但要結(jié)晶這樣大而復雜的分子并不容易，人們往往會采取一些措施，例如剪掉軟末端等等。不過這樣的措施可能會影響蛋白關(guān)鍵區(qū)域的形態(tài)。“我們的步驟不會改動蛋白，”Opella說，“我們直接研究有活性的蛋白分子。”不出所料，他們的研究有了新發(fā)現(xiàn)。
此前的研究都提到，G蛋白偶聯(lián)受體有七個跨膜螺旋。而Opella的研究團隊發(fā)現(xiàn)，在細胞膜表面還存在著第八個螺旋，而且研究人員認為其他G蛋白偶聯(lián)受體中也可能存在這樣的結(jié)構(gòu)。
研究人員還研究了細胞內(nèi)和細胞外的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。“多年以來人們一直認為這些環(huán)是活動的，但其實并非如此，”Opella說。“如果這些環(huán)在移動，那我們得到的信號就會比蛋白其他部分的信號弱。但我們發(fā)現(xiàn)，這些環(huán)的信號并沒有較弱。”
CXCR1被認為涉及了多種癌癥的進程。有前期實驗顯示，阻斷這一受體能夠抑制乳腺癌腫瘤中未分化的干細胞，使腫瘤細胞死亡并阻止生成新的腫瘤。
Opella及其同事將繼續(xù)進行下一步研究，分析CXCR1與白介素8或藥物分子結(jié)合時其結(jié)構(gòu)發(fā)生的變化，他們希望自己的研究能夠幫助人們開發(fā)更有效、副作用更小的抗癌藥物。
