生物通報道  由斯克里普斯研究所的科學家們領(lǐng)導的一個研究小組，確定了哺乳動物中的一個小RNA分子家族是免疫反應的強有力調(diào)控因子。缺失這些RNA分子的小鼠會失去它們正常的抗感染能力，而過度生成這些RNA分子的小鼠則會形成一種致命性的自身免疫綜合征。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在6月30日的《自然免疫學》（Nature Immunology）雜志上。
該研究的研究員、斯克里普斯研究所免疫學和微生物科學系助理教授肖長春（Changchun Xiao，音譯）說：“新研究發(fā)現(xiàn)讓我們深入了解了免疫調(diào)控，這可能有助于從病毒疫苗到自身免疫疾病治療等一系列的醫(yī)學應用。”
揭示關(guān)鍵的過程T細胞與B細胞兩者組成淋巴細胞聯(lián)軍，構(gòu)成了大多數(shù)的哺乳動物適應性免疫系統(tǒng)。新研究發(fā)現(xiàn)則涉及了兩種細胞之間一種關(guān)鍵的相互作用。負責生成抗體的B細胞，通常定位在淋巴結(jié)和脾臟中稱作為濾泡（follicle）的特殊區(qū)域等待病原體。然而這些B細胞要啟動正常增殖以及分泌抗體對抗感染，實際上必須要得到濾泡輔助性T細胞（T follicular helper cells, TFH細胞）的幫助。肖長春說：“這些TFH細胞必須遷移進入到B細胞濾泡中，與B細胞發(fā)生物理互作，才能為它們提供幫助。然而，一直以來對于控制TFH細胞分化和遷移的分子信號通路都了解得不是很清楚。”
2009年，其他的一些研究人員提出，miR-17~92家族受到抑制是這一關(guān)鍵過程的必要條件。MicroRNAs（miRNAs）是指一類長度為20-24個核苷酸的非編碼短RNAs，哺乳動物細胞可以生成成千上萬種miRNAs，它們以RNA的形式發(fā)揮功能。通常，在細胞內(nèi)一種miRNA是作為數(shù)十個至數(shù)百個基因活性的基礎(chǔ)調(diào)控因子或調(diào)節(jié)開關(guān)起作用——它結(jié)合到這些基因的轉(zhuǎn)錄物上，抑制它們翻譯為蛋白質(zhì)。肖長春自2005年以來一直從事miR-17~92家族研究，調(diào)查它們在TFH細胞分化中的作用。TFH細胞是由初始T細胞（naïve T cell）接觸外源抗體而生成。他的研究小組一開始在不成熟的初始T細胞和TFH細胞中檢測了這些miRNAs的水平。
驚人的發(fā)現(xiàn)讓研究人員感到驚訝的是，miR-17~92s顯示了與預期相反的表達模式：隨著初始T細胞開始分化為TFH細胞它們的水平升高，而當這一過程結(jié)束之時它們的水平又回落下來。這一結(jié)果表明，miR-17~92s并非是TFH細胞分化的剎車，而是這一過程的促成者。
為了證實他們的懷疑，研究小組成員開發(fā)了一些突變小鼠品系，它們的T細胞中miR-17~92 miRNAs被部分或是全部地敲除。結(jié)果表明，這些miR-17~92缺陷細胞難以分化為TFH細胞。因此，定位在濾泡中、依賴TFH細胞輔助的B細胞也喪去了大部分響應免疫挑戰(zhàn)的能力。該研究的主要作者、肖長春實驗室博士后研究助理Seung Goo Kang說：“這些突變小鼠對于一種普通的誘發(fā)免疫反應的蛋白缺乏響應，不會生成抗體。”隨后，研究人員進一步證實了，這些轉(zhuǎn)基因小鼠不同于普通的實驗室小鼠，它們無法清除一種慢性病毒感染——免疫試驗中的一種標準測試。與之相反，當研究小組將轉(zhuǎn)基因小鼠中T細胞生成miR-17~92s的量相比正常提高4-6倍時，沒有接受免疫刺激性孵育處理，這些細胞自發(fā)地分化為了TFH細胞。
這些小鼠形成了針對自身組織的抗體反應，脾臟和淋巴結(jié)腫大，在年輕時即死亡。“在狼瘡和人類其他自身免疫性疾病中也可以看到自身抗體累積，”論文的共同*作者、肖長春實驗室博士后研究助理Wen-Hsien Liu說。重要的靶標
Wen-Hsien Liu和Seung Goo Kang根據(jù)線索，發(fā)現(xiàn)了miR-17~92s的一個關(guān)鍵靶基因，miR-17~92s通過抑制它促進了TFH細胞分化。這一靶基因負責編碼生成了近期發(fā)現(xiàn)的一種信號抑制子Phlpp2。“在我們的miR-17~92敲除T細胞中，降低Phlpp2蛋白質(zhì)水平可以恢復它們大部分的生成TFH細胞的能力，”Seung Goo Kang說。“Phlpp2是一個重要的靶標，但我們也相信還有其他的一些靶標，我們現(xiàn)正尋找它們，”肖長春說。肖長春和同事們還計劃研究一些方法，來操控miR-17~92s和TFH細胞相關(guān)的信號通路，以促進對疫苗的抗體反應，或是降低自身免疫性疾病患者體內(nèi)的自身抗體生成。
（生物通：何嬙）