在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院、巴西圣保羅大學(xué)和阿根廷布宜諾斯艾利斯大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)抑制芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor, AHR）---一種在調(diào)節(jié)免疫力、干細(xì)胞維持和細(xì)胞分化方面發(fā)揮作用的蛋白---可以使得免疫系統(tǒng)更有效地對抗寨卡病毒在有機體內(nèi)的復(fù)制。在巴西圣保羅大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所進(jìn)行的實驗中，這種抗病毒療法被證明能夠防止在懷孕時被感染的母鼠的胎兒出現(xiàn)小頭畸形和其他畸形。
Peron說，“在實驗中，我們使用了一種抑制AHR的實驗性藥物，觀察到寨卡病毒和登革熱病毒的復(fù)制都有所減少。我們?nèi)缃裼媱潨y試這種藥物對新型冠狀病毒SARS-CoV-2的有效性。”
這項研究中使用的實驗?zāi)Ｐ团cPeron的研究團(tuán)隊在2016年用來證實寨卡病毒與小頭畸形之間存在因果關(guān)系的實驗?zāi)Ｐ拖嗤?。在?dāng)時的實驗中，SJL品系的雌性小鼠，比其他實驗動物更容易感染寨卡病毒，它們在懷孕的第十天到第十二天之間被感染了這種病毒。當(dāng)幼鼠出生后 ，他們發(fā)現(xiàn)它們的皮層厚度明顯減少，皮質(zhì)細(xì)胞和其他腦細(xì)胞的數(shù)量和形態(tài)也發(fā)生了改變。他們還發(fā)現(xiàn)，這種病毒在胎盤和幼鼠大腦中的復(fù)制速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他器官。
Peron說，“我們重復(fù)了這個實驗，但也有不同的地方。在我們利用寨卡病毒感染懷孕的母鼠之前不久，我們開始讓它們口服這種AHR抑制劑。治療一直持續(xù)到妊娠期結(jié)束。幼鼠的大腦大小和體重都正常，病毒載量遠(yuǎn)低于未治療的對照組。胎盤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病毒載量幾乎檢測不到。此外，組織病理學(xué)分析顯示，皮層厚度沒有減少，被病毒殺死的神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞數(shù)量也少得多。”
據(jù)Peron介紹，使用這種AHR抑制劑治療的小鼠沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，但在人類志愿者中測試這種藥物之前，還必須在猴子身上重復(fù)這一實驗。
啟動
Quintana實驗室是世界上研究AHR蛋白的主要中心之一。Quintana說，他的研究團(tuán)隊幾年前發(fā)現(xiàn)干擾素，即免疫細(xì)胞在應(yīng)對感染的炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的蛋白，控制著AHR的激活。
Quintana說，“鑒于干擾素是抗病毒免疫反應(yīng)的核心，我們與Garcia團(tuán)隊一起推測AHR可能參與了對抗病毒免疫力的抑制。我們設(shè)計了抗AHR療法，并開發(fā)出了用于實驗的納米顆粒和抑制劑。”
在實驗室和動物身上進(jìn)行的測試證實，寨卡病毒會激活A(yù)HR來抑制宿主的免疫反應(yīng)。當(dāng)這種病原體感染肝臟時，這種情況就可能會發(fā)生，從而引發(fā)代謝物犬尿氨酸（kynurenine）的釋放。
Peron說，“這種代謝物會激活A(yù)HR，從而抑制另一種名為PML（promyelocytic leukemia protein, 早幼粒細(xì)胞白血病蛋白）蛋白的表達(dá)---對抗病毒免疫反應(yīng)非常重要--從而讓寨卡病毒在細(xì)胞中更自由地復(fù)制。”
在布宜諾斯艾利斯大學(xué)，Garcia了針對各種細(xì)胞系的實驗，包括肝細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞，即能夠分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的干細(xì)胞。
Garcia說，“我們用AHR激動劑化合物[放大這種蛋白的作用]和AHR拮抗劑[抑制這種蛋白]處理這些細(xì)胞系。通過這種方式，我們證實了對這種受體的負(fù)向調(diào)節(jié)抑制了寨卡病毒的復(fù)制。以同樣的方式，我們證實對這種受體的正向調(diào)節(jié)促進(jìn)了這種病毒在細(xì)胞中的復(fù)制。”
環(huán)境因素
Garcia說，2015年寨卡疫情的影響是高度不對稱的。在一些地區(qū)和城市，由這種病毒引起的先天性綜合征和小頭畸形的發(fā)病率遠(yuǎn)高于其他地方。在她看來，這可能是因為環(huán)境因素有利于重的感染，或者因為那里的居民更容易被感染。這兩種因素也可能同時加劇了寨卡病毒的影響。
Garcia說，“巧合的是，AHR可以被環(huán)境污染物、特定的飲食或內(nèi)源性微生物群激活。我們的下一個挑戰(zhàn)是排除或確認(rèn)AHR、被污染或社會經(jīng)濟退化的環(huán)境和寨卡病毒毒性增強之間存在
