在范圍內(nèi)，每年有140萬人的生命被結(jié)核病奪走。而來自原衛(wèi)生部的調(diào)查也顯示，我國有近一半人口已感染結(jié)核菌，活動(dòng)性肺結(jié)核患者達(dá)500萬，在22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中位列第二。世界衛(wèi)生組織指出，結(jié)核病防治仍是面臨的重要公共衛(wèi)生問題。
近期一組研究人員針對肺結(jié)核發(fā)病機(jī)理中一個(gè)令人費(fèi)解的問題展開了研究，指出了腫瘤壞死因子TNF具有雙重作用，能介導(dǎo)結(jié)核病的抗性和易感性兩個(gè)方面，這表明通過TNF-α，也許能研發(fā)出治療結(jié)核病的新方法。這一研究成果公布在Cell雜志上。
1975年，Carswell等發(fā)現(xiàn)經(jīng)卡介苗注射或細(xì)菌內(nèi)毒素感染的小鼠血清中含有一種可引起荷瘤動(dòng)物的腫瘤組織出血壞死的物質(zhì)，該物質(zhì)對體外培養(yǎng)的多種腫瘤細(xì)胞株具有細(xì)胞毒作用，但對正常細(xì)胞無殺傷作用，并將這種物質(zhì)命名為腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）。20世紀(jì)90年代末在歐美重新確認(rèn)了TNF-α抗腫瘤的重要地位，掀起了TNF-α在腫瘤研究和腫瘤治療中的新篇章。
時(shí)間進(jìn)入21世紀(jì)，有關(guān)TNF的研究逐漸得到了深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這種與癌癥有關(guān)的作用因子也是防治結(jié)核病的一個(gè)關(guān)鍵宿主元件，但是其表達(dá)量過多也會(huì)造成斑馬魚與人類的結(jié)核病發(fā)病率升高。這其中到底是什么原因呢？
在這篇文章中，研究人員展開了深入研究，他們以斑馬魚作為研究模型，發(fā)現(xiàn)如果TNF表達(dá)過高，在一開始會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞捕捉結(jié)核病細(xì)菌，但之后又會(huì)“反目成仇”，令這些巨噬細(xì)胞死亡，釋放分子信號(hào)。其中扮演關(guān)鍵作用的是巨噬細(xì)胞內(nèi)線粒體的活性氧簇（reactive oxygen species,ROS），需氧細(xì)胞在代謝過程中會(huì)產(chǎn)生一系列活性氧簇，之前的研究表明中、高濃度的ROS 通過細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡甚至導(dǎo)致其壞死，但是隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)ROS可雙向調(diào)控某些腫瘤細(xì)胞的凋亡和增殖，并發(fā)現(xiàn)了自由基與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。
研究人員發(fā)現(xiàn)TNF能誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生ROS，從而導(dǎo)致了氧化應(yīng)激性的細(xì)胞損傷。zui開始低濃度的ROS可能是有益的，能促進(jìn)巨噬細(xì)胞破壞病原體，然而隨著ROS含量增加，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞受損。
通過深入分析，研究人員解析了這個(gè)過程：ROS參與調(diào)節(jié)cyclophilin D信號(hào)通路，以及神經(jīng)酰胺生成過程，來調(diào)節(jié)細(xì)胞的死亡。
而且研究也表明，能抑制cyclophilin D信號(hào)通路的藥物——alisporivir，以及能令酸性鞘磷脂酶失活的藥物——地昔帕明（desipramine）都能逆轉(zhuǎn)斑馬魚TNF過量導(dǎo)致的對結(jié)核病細(xì)菌的易感性。這表明這些口服性藥物也許能用于治療結(jié)核病，和其它TNF介導(dǎo)的疾病。
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