即便是在健康人的一生中，血液中的干細(xì)胞也會日常地累積新的突變。來自圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們在新研究中發(fā)現(xiàn)診斷時白血病細(xì)胞存在著的數(shù)百個的突變，幾乎所有的都是作為正常衰老的部分隨機(jī)發(fā)生，與癌癥并無關(guān)系。在大多數(shù)情況下只有兩個或三個遺傳變異是將已布滿突變的正常血細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运杓?xì)胞白血?。ˋML）的必要條件，它們才是AML真正的“致命傷”。這項(xiàng)研究發(fā)表在7月20日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

“現(xiàn)在我們對于急性白血病的形成機(jī)制獲得了非常準(zhǔn)確的了解。并非數(shù)百個突變都很重要，每位患者只有少數(shù)的突變推動正常細(xì)胞變成了癌細(xì)胞。發(fā)現(xiàn)這些突變對于確定能夠抑制患者癌癥的靶向性治療具有重要的意義，”論文的資深作者、華盛頓大學(xué)基因組研究所所長Richard K. Wilson說。
本研究探究了在血液的健康干細(xì)胞中通常的突變頻率。在骨髓中這些不成熟的細(xì)胞可生成機(jī)體內(nèi)所有的血細(xì)胞。

當(dāng)太多不成熟的血細(xì)胞排擠健康細(xì)胞時就會形成急性髓細(xì)胞白血病。近年來，華盛頓大學(xué)的研究人員在巴恩斯－猶太醫(yī)院（Barnes-Jewish Hospital）的塞特癌癥中心（Siteman Cancer Center）和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院對200名AML患者的基因組進(jìn)行了測序，以試圖了解疾病根源的突變。
 

確實(shí)，每個患者的白血病細(xì)胞都具有數(shù)以百計的突變，從而將一道難題擺在了科學(xué)家們面前。他們長期以來認(rèn)為癌細(xì)胞中所有的突變有可能對于疾病進(jìn)展都是重要的。
文章的共同*作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)系教授Daniel Link 博士說：“但我們知道不可能所有這些突變都是重要的。在腫瘤的所有細(xì)胞中存在如此多的突變對于我們來說沒有任何意義。”

為了探究這些突變的起源，研究人員從不同年齡的健康人處分離出造血干細(xì)胞。這些參與者年齡zui小的為新生兒，年齡zui大的已有70多歲。
每個人的骨髓中大約有1萬個造血干細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)在1年時間內(nèi)每個干細(xì)胞可獲得大約10個突變。到50歲時，個體每個造血干細(xì)胞累積了近500個突變。

Link 說：“*突變會隨我們年齡的增長在細(xì)胞中形成，但沒有人知道造血干細(xì)胞中有多少突變發(fā)生，以及它們形成的頻率。這些隨機(jī)的背景突變發(fā)生在細(xì)胞分裂過程中，與癌癥無關(guān)。我們的DNA可以耐受大量這樣的擊中而不產(chǎn)生負(fù)面影響。但是如果癌癥啟動事件發(fā)生在其中的一個干細(xì)胞中，它就會抓取該細(xì)胞的遺傳史，包括更早的突變，驅(qū)動白血病生成。”
作為研究的一部分，研究人員對24名AML患者進(jìn)行了基因組測序，將他們白血病細(xì)胞中的突變與健康個體造血干細(xì)胞中發(fā)生的突變進(jìn)行了比較?？茖W(xué)家們驚訝地看到突變的總數(shù)隨年齡改變，而不是取決于個體是否患有白血病。因此，健康人在他40多歲時造血干細(xì)胞中突變的數(shù)目與同年齡白血病患者癌細(xì)胞中的一樣多。

這些研究結(jié)果幫助解釋了為何隨著年齡白血病的發(fā)生率會增加。
 “直至60歲左右AML是相對少見的。在造血干細(xì)胞中持續(xù)的、隨機(jī)突變的累積增加了疾病的風(fēng)險，”文章的共同*作者、醫(yī)學(xué)系副教授John Welch博士說通過測序AML患者基因組，研究人員鑒別出了13種新的“驅(qū)動”突變，有可能在其他患者中對白血病形成至關(guān)重要。他們還鑒別出了一些其他的協(xié)作突變，與驅(qū)動突變一起作用使造血干細(xì)胞獲得了勝過其他細(xì)胞的生長優(yōu)勢。在許多患者，似乎除了一個觸發(fā)驅(qū)動突變，只有一個或兩個其他的協(xié)作突變對癌癥的發(fā)生是重要的。

研究結(jié)果不止對于白血病極其重要，有可能也適用于其他的癌癥。文章的通訊作者、醫(yī)學(xué)和遺傳學(xué)教授Timothy Ley博士說：“我們的研究并沒有提供證據(jù)表明這一模式適用于其他癌癥。但是這一研究表明科學(xué)家應(yīng)該關(guān)注一下。這一模式可以用于揭示我們和其他研究在乳腺癌、肺癌和其他癌癥中發(fā)現(xiàn)的大量突變。大多數(shù)突變發(fā)生在癌變前這想法是全新的，應(yīng)該開展進(jìn)一步的探討。”

來源：生物通