免疫細胞癌變可導致各種白血病/淋巴癌的發(fā)生，這些是人類常見的惡性腫瘤。淋巴細胞和粒細胞等由于某些特殊原因發(fā)生變異而誘發(fā)細胞癌變，其中Bcr-Abl融合癌基因主要誘發(fā)了慢性粒細胞白血?。–ML）和急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。Bcr-Abl癌蛋白介導細胞癌變的過程涉及多種信號轉(zhuǎn)導通路的分子調(diào)控，其中JAK/STAT是關(guān)鍵信號通路之一。SOCS家族蛋白作為細胞因子信號通路的抑制因子，能有效地調(diào)節(jié)JAK/STAT信號通路，從而維持人體免疫細胞的正常功能和生理平衡。然而，在Bcr-Abl介導的免疫細胞癌變過程中，SOCS蛋白的作用及其調(diào)節(jié)機制迄今尚不清楚。

中國科學院微生物研究所陳吉龍研究員領(lǐng)導的病毒感染與腫瘤發(fā)生機理研究組在前期研究中，揭示了小鼠白血病病毒（攜帶v-Abl癌基因）感染改變了免疫細胞關(guān)鍵信號通路的活性（Oncogene, 2010, 29:3845-3853）。在此基礎上，針對Bcr-Abl癌蛋白如何改變SOCS家族的負調(diào)控功能展開研究。通過蛋白質(zhì)互作和免疫共沉淀等技術(shù)，篩選發(fā)現(xiàn)了當Bcr-Abl表達時，SOCS-1和SOCS-3具有較高的酪氨酸磷酸化水平，且鑒定其主要的酪氨酸磷酸化位點分別是SOCS-1的Y155和Y204，SOCS-3的Y221。研究合作者、美國Rothman教授研究組在CML病人外周血白細胞中也發(fā)現(xiàn)了SOCS-1的酪氨酸磷酸化。陳吉龍研究組通過一系列生物化學、分子生物學以及細胞生物學等實驗，證實了Bcr-Abl介導的SOCS-1和SOCS-3酪氨酸磷酸化使其失去了負調(diào)節(jié)JAK激酶的功能，并在人白血病K562細胞中無法有效地抑制JAK2、STAT5的活性，使BCL-XL蛋白持續(xù)表達，從而抑制了細胞的凋亡。應用小鼠致瘤模型，進一步證明了SOCS-1和SOCS-3主要酪氨酸磷酸化位點的突變能顯著地抑制Bcr-Abl介導的腫瘤形成及細胞轉(zhuǎn)化。

此項研究揭示了Bcr-Abl癌蛋白通過磷酸化SOCS-1和SOCS-3的酪氨酸殘基，使其失去了負調(diào)節(jié)JAK/STAT信號通路的功能，闡明了Bcr-Abl誘導STAT5持續(xù)活化從而促進Bcr-Abl介導免疫細胞癌變的機理。這些研究結(jié)果加深了人們對免疫細胞癌變機制的認識，為*闡明免疫細胞癌變的信號調(diào)控網(wǎng)絡提供了幫助。 
 

來源：中科院