2011年12月5日，由華大基因、北京大學深圳醫(yī)院和深圳市第二人民醫(yī)院等單位合作完成的研究成果——《對腎透明細胞癌中泛素介導的蛋白降解通路的相關基因突變研究》（Frequent mutations of genes encoding ubiquitin-mediated proteolysis pathway components in clear cell renal cell carcinoma）在雜志《自然-遺傳學》（Nature Genetics）上在線發(fā)表。這是繼今年八月份在《自然-遺傳學》上發(fā)表的膀胱癌研究之后，該團隊取得的又一重要癌癥研究成果，為腎癌的發(fā)病機理研究以及診斷、治療奠定了堅實的科研基礎。

腎癌是泌尿系統(tǒng)腫瘤中致死率zui高的一種，其發(fā)病率和死亡率約占全部腫瘤的2%。其中，腎透明細胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是腎癌中zui常見、惡性程度zui高的一種亞型，每年*大約會有102,000例患者因此而死亡。

在本研究中，研究人員對10例ccRCCs患者的腫瘤組織和正常對照樣本進行了外顯子測序研究，并在88例ccRCCs患者中進行了驗證，鑒定出23個與ccRCCs相關的顯著突變基因，其中12個基因是在ccRCCs中被發(fā)現(xiàn)。

泛素介導的蛋白降解通路（Ubiquitin-Mediated Proteolysis Pathway, UMPP）是調節(jié)多種細胞生物學過程的重要機制，在正常細胞的蛋白質降解中起著十分重要的作用。在本研究中，研究人員對所有的含有非同義突變的基因進行信號通路分析，結果發(fā)現(xiàn)UMPP相關基因突變頻率較高，約有50%的檢測樣本的UMPP相關基因發(fā)生了突變，包括VHL（27%）, BAP1（8%）, CUL7（3%）, BTRC（2%）等。已有研究發(fā)現(xiàn)，VHL基因（UMPP 通路成員之一）為抑癌基因，該基因的失活可導致兩個重要的缺氧誘導調節(jié)因子——HIF1α和HIF2α的累積，從而使腫瘤發(fā)展相關基因 （VEGF, PDGF等）表達增加，這與ccRCCs的發(fā)生發(fā)展有著密切的關系。研究人員推測，與UMPP相關的其他基因的異常，也可能會導致類似的結果。

為了證明該推測，研究人員對所有的ccRCCs患者樣本進行了免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)UMPP通路異常和腫瘤組織中HIF1α、HIF2α的過量表達有著密切的關系。進一步研究發(fā)現(xiàn)UMPP 通路中除VHL基因之外的其他基因突變和腫瘤組織中HIF2α的過量表達確實具有明顯的正相關性，這表明非-VHL的UMPP基因在該過程中也可能發(fā)揮著重要的作用。

文章的*作者、華大基因該項目負責人郭廣武博士說：“通過此次研究，我們推測由UMPP相關基因突變而激活的缺氧調節(jié)網絡與ccRCCs的發(fā)生有著非常重要的關聯(lián)，但是HIF1α和HIF2α只是UMPP調控的整個蛋白網絡的一員，今后我們會對ccRCC的蛋白質組進行研究，進一步探索UMPP在腎癌發(fā)生、發(fā)展中的作用。”

來源：華大基因