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伊萊博生物科技（上海）有限公司
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阿爾茲海默癥動(dòng)物模型動(dòng)物的選擇
目前，用于制備AＤ模型的動(dòng)物包括黑腹果蠅、秀麗隱桿線蟲(chóng)、斑馬魚(yú)、小鼠、大鼠、犬、恒河猴和黑猩猩等。
阿爾茲海默癥動(dòng)物模型造模方法
由于阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制尚不明確，學(xué)者圍繞ＡＤ患者臨床表現(xiàn)出的衰老特征和該疾病的病理特征來(lái)進(jìn)行合理推測(cè)并提出了眾多發(fā)病假說(shuō)，ＡＤ模型的構(gòu)建思路即是以各種假說(shuō)為依據(jù)的。目前尚未真正模擬出與ＡＤ患者所病理特征相符的模型，一方面，阿爾茨海默病的病理特征呈現(xiàn)出多樣性特點(diǎn)；另一方面，動(dòng)物和人類在生理上相似度雖然很高，但二者之間仍存在著一些差異。此外，動(dòng)物模型設(shè)計(jì)的充分性、合理性會(huì)極大程度的影響受試藥物效應(yīng)的可靠性，進(jìn)而影響將科學(xué)研究成果應(yīng)用于臨床。因此，選擇合適的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是解決這一難題的前提條件。目前，可用的ＡＤ動(dòng)物模型包括：自然動(dòng)物模型、人工干預(yù)動(dòng)物模型、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。
1自然動(dòng)物模型
1.1 自然衰老模型
該模型不需要干預(yù)因素，可自發(fā)形成，模型動(dòng)物的老化癥狀與ＡＤ患者相似。但此類動(dòng)物不會(huì)自發(fā)地形成ＡD典型的病理特征（如淀粉樣蛋白沉積），可以用于開(kāi)展生理性老化與ＡＤ之間關(guān)系的相關(guān)研究。常用的衰老動(dòng)物為小鼠和大鼠，小鼠衰老期在12～24月齡，大鼠衰老期在21～32月齡。但是，由于造模周期較為漫長(zhǎng)，受試動(dòng)物很可能會(huì)在衰老過(guò)程中變生其他疾病或死亡，導(dǎo)致動(dòng)物個(gè)體之間差異性增大或組內(nèi)動(dòng)物數(shù)量減少，最終導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。
1.2快速衰老模型
此模型最早由日本京都大學(xué)Ｔａｋｅｄａ 等培育出來(lái)，并將其命名為快速老化小鼠（ sｅｎｅｓｃｅｎｃｅ?ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｍｏｕｓｅ， ＳＡＭ） ， 包括快速衰老系Ｐ系（ＳＡＭＰ）和正常衰老系Ｒ系（SＡＭＲ）。Ｐ系小鼠的衰老進(jìn)程明顯加快，可作為研究衰老相關(guān)機(jī)制實(shí)驗(yàn)的受試動(dòng)物。Ｒ系保留了動(dòng)物的正常衰老特性，可作為Ｐ系實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的對(duì)照樣本。ＳＡＭＰ系小鼠可表現(xiàn)出 ＡＤ有的Ａβ 聚集、tau蛋白異常過(guò)度磷酸化、神經(jīng)元丟失等病理改變 。ＳＡＭＰ系當(dāng)中的ＳＡＭＰ８小鼠由于老化迅速和ＡD病理特征性改變發(fā)生早的特點(diǎn)，受到很多研究者的青睞，是較為理想的動(dòng)物模型。
2人工干預(yù)模型
2.1物理干預(yù)模型
（１）膽jian能損傷模型
膽jian能損傷假說(shuō)認(rèn)為，ＡＤ 癡呆的嚴(yán)重程度與膽jian能神經(jīng)元喪失的程度呈正相關(guān)性。并且認(rèn)知功能的正常與否依賴于足夠的膽jian能神經(jīng)傳遞，乙酰膽jian作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，其在腦內(nèi)神經(jīng)元含量的減少，會(huì)引起認(rèn)知和記憶能力的下降。一方面，在ＡＤ患者大腦中存在著廣泛的神經(jīng)元和突觸缺陷，其中基底前腦神經(jīng)元的退化在很大程度上影響了神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的有效性，從而導(dǎo)致ＡＤ認(rèn)知能力的下降。另一方面，乙酰膽jian脂酶活性增強(qiáng)，加速乙酰膽jian的分解，并且膽jian乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低導(dǎo)致乙酰膽jian合成減少，更加劇了乙酰膽jian的匱乏程度，導(dǎo)致神經(jīng)元之間的傳遞障礙，最終發(fā)展為ＡＤ。
本方法通過(guò)手術(shù)損傷海馬傘的方法，造成動(dòng)物膽jian能系統(tǒng)損壞、動(dòng)物空間定向困難和記憶缺陷，進(jìn)而制備膽jian能損傷模型。（２）頸總動(dòng)脈結(jié)扎模型研究表明，老年人腦血流量減少、血流減慢，腦部神經(jīng)元長(zhǎng)期處于慢性缺血缺氧狀態(tài)，隨時(shí)間延長(zhǎng)，出現(xiàn)認(rèn)知記憶障礙等ＡＤ 病理特征表現(xiàn)。通過(guò)結(jié)扎受試動(dòng)物頸總動(dòng)脈來(lái)建立ＡＤ模型，包括單側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎法、雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎法，另有一側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞一側(cè)頸總動(dòng)脈的狹窄法、雙側(cè)頸總動(dòng)脈狹窄法、不對(duì)稱雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄法。此模型通過(guò)結(jié)扎頸總動(dòng)脈使腦組織處于缺血狀態(tài)，隨后出現(xiàn)空間學(xué)習(xí)記憶障礙。
