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北京藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析

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北京藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析。控制藥物中的雜質(zhì)已成為藥品質(zhì)量控制中的重要問(wèn)題.人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）已經(jīng)制定了與雜質(zhì)控制相關(guān)的切實(shí)可行的指導(dǎo)原則[1], 其基本理念已經(jīng)逐步被社會(huì)接受. 目前, 英國(guó)藥典（BP）、歐洲藥典（EP）和美國(guó)藥典（USP）均在附錄中設(shè)有專門(mén)的雜質(zhì)檢查通則[2~4]中國(guó)藥典（ChP）二部從ChP（2005）開(kāi)始, 附錄中開(kāi)始設(shè)有“藥物雜質(zhì)。

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北京藥物結(jié)構(gòu)確認(rèn)及雜質(zhì)分析-國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

*廣州化學(xué)研究所分析測(cè)試中心

(廣州中科檢測(cè)技術(shù)服務(wù)有限公司)

1 引言

隨著公眾和媒體對(duì)藥物安全性的日益關(guān)注, 控制藥物中的雜質(zhì)已成為藥品質(zhì)量控制中的重要問(wèn)題.人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)已經(jīng)制定了與雜質(zhì)控制相關(guān)的切實(shí)可行的指導(dǎo)原則[1], 其基本理念已經(jīng)逐步被社會(huì)接受. 目前, 英國(guó)藥典(BP)、歐洲藥典(EP)和美國(guó)藥典(USP)均在附錄中設(shè)有專門(mén)的雜質(zhì)檢查通則[2~4]; 中國(guó)藥典(ChP)二部從ChP(2005)開(kāi)始, 附錄中開(kāi)始設(shè)有“藥物雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則”[5]; 2005 年國(guó)家食品*發(fā)布了《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]; 之后, 不僅在新藥審評(píng)過(guò)程中, 在國(guó)家藥典會(huì)組織的歷次藥品標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)計(jì)劃中及中國(guó)藥品生物制品檢定所(中檢所)組織的歷次全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作中, 對(duì)藥品中的雜質(zhì)評(píng)價(jià)都予以高度重視, *地促進(jìn)了藥品質(zhì)量的提高. ChP(2010)是對(duì)國(guó)內(nèi)近10 年來(lái)雜質(zhì)研究成果的集中展示. 本文從雜質(zhì)控制理念和雜質(zhì)分析技術(shù)兩方面, 綜述了國(guó)內(nèi)化學(xué)藥品雜質(zhì)控制的現(xiàn)狀, 并就今后的發(fā)展提出自己的觀點(diǎn).

2 雜質(zhì)控制理念的變遷

藥品中的雜質(zhì)通常被定義為“影響藥物純度的物質(zhì)”, 按其來(lái)源可分為工藝雜質(zhì)(合成起始物、中間體、副產(chǎn)物等)和降解雜質(zhì)兩類. 追溯人們對(duì)藥品中雜質(zhì)控制理念的變遷, 可概括為三個(gè)主要階段: 純度控制、限度控制和雜質(zhì)譜控制早期的藥物質(zhì)量控制主要基于容量法、分光光度法等經(jīng)典的化學(xué)分析方法, 對(duì)雜質(zhì)的控制主要是通過(guò)對(duì)藥品的純度控制間接實(shí)現(xiàn)的. BP 是具有悠久歷史且較有代表性的藥典. Johnson CA[7]撰文綜述了1986 年前20~30 年間BP 的一般質(zhì)控策略及新分析方法(HPLC、GC)對(duì)BP 的影響. 雖然BP(1980)已經(jīng)提出了有關(guān)物質(zhì)(related substances)的概念, 但此期間對(duì)藥品質(zhì)量的控制主要為對(duì)藥品純度的控制.進(jìn)入20 世紀(jì)90 年代, 伴隨著色譜分析技術(shù)的飛速發(fā)展, 對(duì)化學(xué)藥品中的雜質(zhì)分析成為當(dāng)時(shí)藥品質(zhì)控分析研究的主流. 在藥品質(zhì)量控制理念方面,BP(1988)已明確, “與已知雜質(zhì)相比, 對(duì)藥品中的未知(潛在)雜質(zhì)的控制更為重要; 在良好的藥品生產(chǎn)條件下, 藥品中不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)性質(zhì)未知和量不可控的雜質(zhì)”.從BP(1988)起, 歷版的BP 逐漸增加了對(duì)各類化學(xué)藥品有關(guān)物質(zhì)的檢查; BP(1998)是藥物雜質(zhì)控制的重要“分水嶺”, 該版藥典在附錄中*增加了有關(guān)物質(zhì)

和殘留溶劑檢查通則, 增加了雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則; 同時(shí)在各論中對(duì)化學(xué)藥品的已知雜質(zhì)給出了具體的名稱、分子式和結(jié)構(gòu)式, 并通過(guò)“已知雜質(zhì)”、“任意單個(gè)雜質(zhì)”和“總雜質(zhì)”實(shí)現(xiàn)對(duì)化學(xué)藥品中雜質(zhì)的控制; 標(biāo)志著對(duì)藥品中雜質(zhì)的“限度控制”理念已經(jīng)成熟.ChP(2000)和ChP(2005)均遵循該“限度控制”理念控制化學(xué)藥品中的雜質(zhì).進(jìn)入21 世紀(jì), 伴隨著人們對(duì)藥品中的雜質(zhì)特性,特別是生物學(xué)特性的深入了解, 發(fā)現(xiàn)不同的雜質(zhì)可能具有*不同的生理活性, 如β-內(nèi)酰胺抗生素中的微量聚合物雜質(zhì)可能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng), “致突變雜質(zhì)”與其他雜質(zhì)相比對(duì)人體的危害更大, 因此藥品的雜質(zhì) “限度控制”理念存在明顯缺陷. 藥品中的諸雜質(zhì)的種類與含量被總稱為雜質(zhì)譜(impurity profiles) [8].理想的控制理念應(yīng)是針對(duì)藥品中的每一個(gè)雜質(zhì), 依據(jù)其生理活性逐一制定其質(zhì)控限度. 1997 年, Görög S等[9]撰文較詳細(xì)地闡述了利用雜質(zhì)譜控制藥品中雜質(zhì)的策略, 并以甲哌地強(qiáng)龍(mazipredone)為例, 提出了利用色譜(TLC、HPLC、GC)、光譜(UV、NMR)和聯(lián)用技術(shù)(HPLC-PDA, GC-MS, HPLC-MS)組合分

析藥品雜質(zhì)譜的方法. 之后, 藥品“雜質(zhì)譜控制”的理念逐漸形成. ChP(2010)中的部分化學(xué)藥品已開(kāi)始嘗試?yán)秒s質(zhì)譜控制的理念進(jìn)行雜質(zhì)控制.

3 雜質(zhì)譜控制的關(guān)鍵技術(shù)

由雜質(zhì)譜控制的理念可知, 實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)譜控制的關(guān)鍵包括: 藥品中的所有雜質(zhì)被有效的分離, 每一個(gè)

雜質(zhì)的來(lái)源與結(jié)構(gòu)已知, 每一個(gè)雜質(zhì)的生理活性清楚, 且質(zhì)控分析方法具有良好的粗放性(ruggedness).涉及的科學(xué)問(wèn)題可概括為: 復(fù)雜體系樣本的分離分析、微量組分的結(jié)構(gòu)分析和微量組分的毒性評(píng)價(jià)三方面問(wèn)題.

3.1 復(fù)雜體系樣本的分離分析

在雜質(zhì)譜分析中, 藥品中的雜質(zhì)按其屬性常被分為無(wú)機(jī)雜質(zhì)、揮發(fā)性雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì))三

類, 其基本的分析策略如圖1 所示. 對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì), 雖然采用ICP-MS 分析化學(xué)藥品中殘留的各類陽(yáng)離子,采用離子色譜分析藥品中的陰離子的技術(shù)已相對(duì)成熟, 但目前國(guó)內(nèi)對(duì)化學(xué)藥品中無(wú)機(jī)雜質(zhì)的控制仍相對(duì)簡(jiǎn)單. 對(duì)揮發(fā)性雜質(zhì), 目前的焦點(diǎn)是殘留溶劑分析.ICH在“3C雜質(zhì): 殘留溶劑的指導(dǎo)原則”[10]中將藥品生產(chǎn)和純化過(guò)程中常用的69 種有機(jī)溶劑按照其對(duì)人體和環(huán)境的危害程度分為4 類: *類為人體致癌物、疑似的人體致癌物或能對(duì)環(huán)境造成公害者, 應(yīng)避免使用; 第二類為能導(dǎo)致動(dòng)物非遺傳毒性致癌或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性反應(yīng)的試劑, 應(yīng)限制使用; 第三類為在藥物中以一般量存在時(shí)對(duì)人體無(wú)害的低毒性溶劑; 第四類為沒(méi)有足夠毒性資料的溶劑, 并逐一制定了限度, 其基本理念已經(jīng)被各國(guó)接受. ChP(2005)已對(duì)殘留溶劑檢查做出了重大調(diào)整, 包括: 殘留溶劑的控制種類和限度與ICH *; 根據(jù)具體品種的生產(chǎn)工藝確定控制對(duì)象; *采用頂空毛細(xì)管氣相色譜法進(jìn)行檢測(cè). 而在有機(jī)雜質(zhì)分析方面, 如何按照QbD(quality by design)的指導(dǎo)思想[11]建立有效的分析方法并保證分析方法的耐用性[12]則是雜質(zhì)譜分析的

關(guān)鍵.3.1.1 殘留溶劑分析的現(xiàn)狀藥品中的殘留溶劑隨生產(chǎn)中使用的有機(jī)溶劑的不同而改變, 所以不同企業(yè)生產(chǎn)的同種藥品的殘留溶劑不盡相同, 這就使得殘留溶劑分析具有其*的不確定性. 按ICH 的指導(dǎo)原則, 只有在藥品生產(chǎn)中使用過(guò)的溶劑才有必要進(jìn)行檢查, 即實(shí)際工作中需

要根據(jù)生產(chǎn)工藝來(lái)決定檢查哪些殘留溶劑, 但企業(yè)出于保密或其他原因, 提供的生產(chǎn)工藝有時(shí)并不完整甚至不真實(shí). 如果僅據(jù)此確定殘留溶劑的控制對(duì)象, 可能會(huì)造成誤檢或漏檢. USP和EP目前的殘留溶劑檢查法要求采用多個(gè)方法,

逐一篩查藥品中是否含有一類/二類溶劑, 方法十分繁瑣.中檢所為配合ChP(2005)的修訂, 從2003 年起探討殘留溶劑分析的方案. 通過(guò)對(duì)有機(jī)溶劑在不同極性色譜柱中保留規(guī)律的探討, 確立了通過(guò)非極性色譜柱和極性色譜柱兩個(gè)色譜系統(tǒng), 以溶劑的保留值為定性指標(biāo), 在統(tǒng)一的色譜條件下通過(guò)二次試驗(yàn), 或?qū)⒎菢O性色譜柱系統(tǒng)和極性色譜柱系統(tǒng)通過(guò)“”型管連接, 通過(guò)一次實(shí)驗(yàn)就可以完成對(duì)藥品中殘留溶劑的快速篩查方法[13, 14]. 該方法構(gòu)成了

ChP(2005)和ChP(2010)附錄殘留溶劑檢查法的基礎(chǔ).利用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)和氣相色譜-紅外光譜聯(lián)用(GC-FTIR)建立了分析藥品中殘留溶劑的定性知識(shí)庫(kù), 質(zhì)譜和紅外光譜互為補(bǔ)充, 相互驗(yàn)證, 可以準(zhǔn)確確證需要進(jìn)一步定性的殘留溶劑[15]. 而以溶劑化參數(shù)(solvation parameter model)為基礎(chǔ)的殘留溶劑測(cè)定方法優(yōu)化知識(shí)庫(kù), 利用計(jì)算機(jī)輔助優(yōu)化, 可以實(shí)現(xiàn)對(duì)色譜條件的快速選擇與優(yōu)化[16]. 針對(duì)國(guó)內(nèi)對(duì)藥品殘留溶劑的測(cè)定已經(jīng)成為常規(guī)要求, 而基層檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室全面掌握殘留溶劑測(cè)定中的各種難題解決方法仍有一定困難的現(xiàn)狀, 中檢所正在已建立的各類知識(shí)庫(kù)(圖2)的基礎(chǔ)上, 建立殘留溶劑分析專家系統(tǒng).在ChP(2010)中, 根據(jù)國(guó)內(nèi)殘留溶劑分析研究的進(jìn)展和基層實(shí)驗(yàn)室的現(xiàn)狀, 化學(xué)原料藥在各論項(xiàng)下,已要求按其生產(chǎn)工藝制定嚴(yán)格的殘留溶劑檢查方法,并對(duì)檢測(cè)方案進(jìn)行了調(diào)整: 首先根據(jù)雜質(zhì)峰的保留值對(duì)樣品中存在的殘留溶劑進(jìn)行定性, 再根據(jù)檢出對(duì)象采用了標(biāo)準(zhǔn)加入法對(duì)檢出的溶劑進(jìn)行定量[17].例如*鈉, 雖然標(biāo)準(zhǔn)中要求控制11 種殘留溶劑, 但如實(shí)際測(cè)中只檢測(cè)到丙酮一種溶劑, 則只需對(duì)丙酮進(jìn)行定量即可. 上述措施使得ChP(2010)對(duì)殘留溶劑的控不僅在控制理念, 且在控制方法上均達(dá)到了*水平.目前對(duì)殘留溶劑測(cè)定方法的研究主要集中在改進(jìn)進(jìn)樣方式、提高檢測(cè)靈敏度和實(shí)現(xiàn)快速準(zhǔn)確分析等方面. Branlt[18] 等采用一種全揮發(fā)技術(shù)(fullevaporation technique)直接測(cè)定固體樣品的殘留溶劑,并且可以克服基質(zhì)效應(yīng); 而在提高檢測(cè)靈敏度方面,頂空固相微萃取技術(shù)已經(jīng)成為殘留溶劑分析中的另一種選擇[19]; 而將頂空進(jìn)樣技術(shù)和快速氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)結(jié)合, 以低分離度色譜圖的保留時(shí)間與相應(yīng)溶劑的質(zhì)核比為指標(biāo), 可以實(shí)現(xiàn)快速、準(zhǔn)確分析藥品中的殘留溶劑之目的[20]; 此外, 還可采用流量-調(diào)節(jié)技術(shù)[21]、Flash GC 技術(shù)[22]和低熱質(zhì)量(LTM)柱溫箱[23]等方法提高檢測(cè)速度.

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