在純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)環(huán)節(jié)，死角檢查是一項(xiàng)非常重要的任務(wù)。系統(tǒng)中的任何死角都有可能導(dǎo)致整個(gè)系統(tǒng)出現(xiàn)污染。系統(tǒng)死角過大帶來的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)主要包括：

①系統(tǒng)死角為微生物快速繁殖營造良好的生存環(huán)境，當(dāng)微生物形成生物膜并隨著系統(tǒng)運(yùn)行不斷脫落菌群時(shí)，會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)微生物指標(biāo)、TOC指標(biāo)超標(biāo)，進(jìn)而使得水質(zhì)不符合藥典的要求。

②系統(tǒng)死角的存在，使得系統(tǒng)消毒或殺菌不*，出現(xiàn)二次微生物污染。

③系統(tǒng)死角的存在，使得系統(tǒng)清洗不*，導(dǎo)致二次顆粒物污染或產(chǎn)品交叉污染。

圖一　純化水管道系統(tǒng)死角

死角的消毒和清洗驗(yàn)證表明，死角和流速分別是影響支路清洗的關(guān)鍵因素和次要因素，同時(shí)也體現(xiàn)了3D死角規(guī)則在純化水系統(tǒng)設(shè)計(jì)中的合理性，符合系統(tǒng)微生物控制要求。盡管大多數(shù)GMP并沒有對死角標(biāo)準(zhǔn)做硬性規(guī)定，只是在檢查指南中建議控制3D死角，但如今3D死角規(guī)則在行業(yè)內(nèi)被普遍認(rèn)可，并作為安裝確認(rèn)的死角檢查標(biāo)準(zhǔn)。值得一提的是，對于交叉污染風(fēng)險(xiǎn)非常大的行業(yè)，比如生物發(fā)酵企業(yè)遵循ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)要求，在安裝確認(rèn)時(shí)執(zhí)行的是更為嚴(yán)格的“2D死角”規(guī)則。

純化水系統(tǒng)設(shè)計(jì)采用多種方式控制死角。用點(diǎn)閥門連接方式的合理設(shè)計(jì)和使用是控制系統(tǒng)死角的有效方式之一。常用的用點(diǎn)閥門連接方式為U形彎與兩通路閥門連接，以及安裝T形零死角閥門，兩種方式均能夠滿足3D死角要求。相比安裝T形零死角閥門，系統(tǒng)采用U形彎與兩通路閥門連接時(shí)的項(xiàng)目投資成本更低，但會(huì)增加系統(tǒng)微生物負(fù)荷。為此，若企業(yè)出于投資成本考慮，不使用T形死角隔膜閥門而是選擇較大口徑的通路隔膜閥，則根據(jù)ISPE建議，可通過提高低速度以預(yù)防微生物污染。

目前，安全的不銹鋼組件鏈接方式為自動(dòng)氬弧焊接。在應(yīng)用時(shí)，將D25規(guī)格的兩通路隔膜閥和U形彎自動(dòng)氬弧焊接進(jìn)行結(jié)合，能夠滿足用水點(diǎn)“3D”死角要求，采用D25閥門與U形彎的卡箍連接則會(huì)造成用水點(diǎn)死角大于3D。另外，采用DN20或DN15閥門與U形彎手工焊接也能做到“3D”標(biāo)準(zhǔn)，但在實(shí)際安裝時(shí)并不可取，因?yàn)槭止ず附拥暮缚诜浅２环€(wěn)定，內(nèi)鏡影像質(zhì)量也不理想。

另一種控制死角的典型設(shè)計(jì)為各種常用的傳感器。按照設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)劃分，水系統(tǒng)常見的傳感器主要分為“插入式”傳感器或“流通式”傳感器，其中，由于“流通式”傳感器與產(chǎn)品接觸的部分是直管段，不存在死角，有利于系統(tǒng)進(jìn)行清洗和滅菌，因此，系統(tǒng)中常見的傳感器都是設(shè)計(jì)成“流通式”，例如溫度傳感器、壓力傳感器、流量傳感器以及電導(dǎo)率傳感器均為“流通式”設(shè)計(jì)。

除此之外，NA卡接是控制管連接件死角的有效手段，可以實(shí)現(xiàn)罐體附件安裝*，很好解決罐體附件連接處可能存在的微生物滋生風(fēng)險(xiǎn)。

通常需要做到全系統(tǒng)滿足“3D死角”設(shè)計(jì)規(guī)則，并在安裝確認(rèn)時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行。與提高流速或者提高管道表面粗糙度等級(jí)相比，3D死角設(shè)計(jì)的投資成本較低，但其對純化水系統(tǒng)的質(zhì)量影響較大，企業(yè)需加以重視，謹(jǐn)慎對待。同時(shí)，可通過增加管網(wǎng)流速、增加消毒次數(shù)等方式彌補(bǔ)系統(tǒng)死角控制的不足。