江蘇省平頂錐型過(guò)濾器
上述二者中，前者可以被理解為是對(duì)除菌過(guò)濾的狹義定義，簡(jiǎn)稱“除菌過(guò)濾"；而后者是更廣義的概念，通常被稱為“微生物污染水平（bioburden）控制過(guò)濾"，該過(guò)程中使用的過(guò)濾器被稱為“微生物污染水平控制過(guò)濾器"，以區(qū)別于*種情況。在不同應(yīng)用中，法規(guī)對(duì)過(guò)濾器的驗(yàn)證要求，也有區(qū)別的。
　　問(wèn)：除菌過(guò)濾工藝風(fēng)險(xiǎn)程度如何？　
　　答：西方醫(yī)藥監(jiān)管部門(mén)在總結(jié)*制藥實(shí)踐的基礎(chǔ)上，對(duì)

詳細(xì)介紹

江蘇省平頂錐型過(guò)濾器

除菌過(guò)濾器的材質(zhì)和種類很多，企業(yè)要生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)和用途正確的選擇。特別是關(guān)鍵工藝和關(guān)鍵控制步驟的過(guò)濾器的完整性測(cè)試和驗(yàn)證工作已成為新版實(shí)施GMP工作上的檢查重點(diǎn)。新版GMP無(wú)菌藥品附錄1中有明確的要求。　　無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)一定要根據(jù)自身產(chǎn)品工藝的特點(diǎn)，結(jié)合除菌級(jí)液體過(guò)濾器的特性，通過(guò)一系列的驗(yàn)證來(lái)完善除菌級(jí)液體過(guò)濾器的應(yīng)用，使其達(dá)到效果，zui終確保無(wú)菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量。　　原著：徐嵐，徐衛(wèi)國(guó). 除菌級(jí)液體過(guò)濾器的正確選擇和應(yīng)用[J].中國(guó)制藥裝備.
　
探討除菌級(jí)過(guò)濾器的重復(fù)使用(上)
專為液體和氣體滅菌而設(shè)計(jì)的膜式過(guò)濾器在許多生產(chǎn)工藝中被廣泛使用。隨著經(jīng)濟(jì)和市場(chǎng)因素的影響，醫(yī)藥、生物技術(shù)和疫苗產(chǎn)業(yè)開(kāi)始尋求降低操作成本、提高收益率的新方法，其中人們可能會(huì)考慮除菌級(jí)過(guò)濾器的重復(fù)使用。雖然液體除菌級(jí)過(guò)濾器一般設(shè)計(jì)和建議只在單一的批次或者周期生產(chǎn)中使用，但是在許多應(yīng)用中可能會(huì)涉及到多次使用（重復(fù)使用）。本文作者在上半篇中總結(jié)了可能被定義為重復(fù)使用的不同工藝過(guò)程，討論了除菌級(jí)過(guò)濾器能否重復(fù)使用的決定因素，并將在下半篇。中提供一個(gè)綜述重復(fù)使用過(guò)程中的潛在風(fēng)險(xiǎn)和工藝驗(yàn)證的案例研究，對(duì)此作更加翔實(shí)的說(shuō)明。當(dāng)孔徑為0.2μm和0.1μm的除菌級(jí)膜式過(guò)濾器應(yīng)用于非無(wú)菌的流體輸送過(guò)程時(shí)，例如：減少或控制生物負(fù)載和顆粒物時(shí)，過(guò)濾器既可以進(jìn)行完整性試驗(yàn)，也可以不進(jìn)行完整性試驗(yàn)，因?yàn)樵诖饲闆r下，并不一定期望細(xì)菌的去除率達(dá)到*，亦即無(wú)菌，也不宣稱其濾出液無(wú)菌。此類過(guò)濾器可以被用作預(yù)過(guò)濾器，或用作終過(guò)濾器來(lái)控制在進(jìn)料液中可能已經(jīng)很低的生物負(fù)荷。這些過(guò)濾器在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下完好時(shí)，雖然經(jīng)過(guò)制造商細(xì)菌定量去除的驗(yàn)證，可還是存在邊際風(fēng)險(xiǎn)或者總體失效的風(fēng)險(xiǎn)，但與在無(wú)菌藥物生產(chǎn)或者生產(chǎn)過(guò)程需要維持無(wú)菌狀態(tài)時(shí)發(fā)生染菌所致風(fēng)險(xiǎn)相比，所帶來(lái)的后果要小得多。盡管在這些應(yīng)用中所要求的條件不太苛刻，但是在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中還是要考慮使用無(wú)菌級(jí)過(guò)濾器所帶來(lái)的眾多風(fēng)險(xiǎn)。疏水性0.2μm精度聚四氟乙烯或者聚偏二氟乙烯膜材質(zhì)的空氣、氣體除菌過(guò)濾器及呼吸過(guò)濾器傳統(tǒng)上在多批次生產(chǎn)或工藝過(guò)程間結(jié)合高壓滅菌或在線蒸汽滅菌已經(jīng)重復(fù)使用。因?yàn)楸疚募杏懻撘后w除菌過(guò)濾器的應(yīng)用問(wèn)題，故空氣、氣體及呼吸過(guò)濾器的重復(fù)使用問(wèn)題將不再進(jìn)行闡述。重復(fù)使用的定義一般認(rèn)為除菌級(jí)過(guò)濾器的重復(fù)使用可以定義為用于產(chǎn)品或其他工藝流體的多批次過(guò)濾。這種情況與多批次空氣、氣體過(guò)濾器除菌及呼吸過(guò)濾器的重復(fù)使用是*的。然而，就液體除菌過(guò)濾器來(lái)說(shuō)，其重復(fù)使用有著很多種說(shuō)法。每一種解釋都對(duì)過(guò)濾膜性能有不同的意義。在下述情形中，多批次使用的過(guò)濾器可被認(rèn)為重復(fù)使用：批次間無(wú)需移動(dòng)、沖洗、清洗、消毒或者再次滅菌；僅在批次間進(jìn)行沖洗；批次間沖洗和再次滅菌；批次間沖洗、清潔和再次滅菌；間歇使用并批次間烘干。無(wú)需清潔或者再次滅菌可重復(fù)使用的*種情況，即“無(wú)需移動(dòng)、沖洗、清洗、消毒或者再次滅菌”，過(guò)濾器通過(guò)初始滅菌，在多批次地過(guò)濾流體時(shí)位置不變，沒(méi)有任何干擾。盡管來(lái)自重復(fù)使用增加的風(fēng)險(xiǎn)壓力是zui小的，但是一個(gè)顯著的危險(xiǎn)因素是來(lái)自*批及后續(xù)批次的細(xì)菌在重復(fù)使用的過(guò)程中一直存活在膜上。這些細(xì)菌可能在分裂時(shí)產(chǎn)生較小的細(xì)胞，并遷移通過(guò)過(guò)濾介質(zhì)中的大孔，直到污染濾出液，影響到后期批次的無(wú)菌性。這種基于時(shí)間的細(xì)菌穿透，有時(shí)被稱之為“穿透生長(zhǎng)”，已有報(bào)告在完整性良好的0.2μm除菌級(jí)過(guò)濾器上發(fā)生，甚至在單批處理時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（超過(guò)8h）也有此現(xiàn)象發(fā)生。即使將單一批次簡(jiǎn)單分為多批次，每個(gè)過(guò)程使用同一個(gè)過(guò)濾器，在較短的連續(xù)時(shí)段內(nèi)過(guò)濾，其結(jié)果將不會(huì)有什么不同。然而，在連續(xù)進(jìn)行的批次間隙，如果過(guò)濾器處于不工作狀態(tài)加長(zhǎng)，這種風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性就更大。因?yàn)檫^(guò)濾器上沒(méi)有額外損傷，過(guò)濾器完整性試驗(yàn)無(wú)法評(píng)估基于時(shí)間的細(xì)菌穿透風(fēng)險(xiǎn)。

江蘇省平頂錐型過(guò)濾器

按照慣例，采用添加污染物進(jìn)入真實(shí)產(chǎn)品而進(jìn)行的工藝驗(yàn)證（spiking/spikedstudy），均可以采用縮小規(guī)模的方法。對(duì)于本項(xiàng)驗(yàn)證也是如此。因?yàn)檠芯康哪康氖亲C明特定膜材構(gòu)成的過(guò)濾器在真實(shí)工藝中的微生物截留效能，那么使用小的測(cè)試膜片通常被認(rèn)為是可以滿足要求的。
　　完整性檢測(cè)
　　對(duì)除菌過(guò)濾器進(jìn)行完整性檢測(cè)，是指過(guò)濾器在液體潤(rùn)濕的狀態(tài)下，對(duì)其進(jìn)行的一項(xiàng)物理檢測(cè)。雖然本項(xiàng)檢測(cè)不能被認(rèn)為是驗(yàn)證研究，尤其在使用水等參考流體進(jìn)行過(guò)濾器潤(rùn)濕時(shí)（如果采用實(shí)際產(chǎn)品（料液）作為潤(rùn)濕流體，需要完成該種條件下完整性數(shù)值與參比流體（如水）潤(rùn)濕的完整性數(shù)值的關(guān)聯(lián)，這個(gè)關(guān)聯(lián)過(guò)程，也是一項(xiàng)驗(yàn)證研究），但是，因?yàn)榍笆龅奈⑸锝亓魧?shí)驗(yàn)本身對(duì)GMP級(jí)的生產(chǎn)場(chǎng)地和擬用于正式生產(chǎn)中的過(guò)濾器，都是破壞性的，因而，該項(xiàng)檢測(cè)就成為建立擬用于生產(chǎn)的過(guò)濾器與經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的過(guò)濾器“同一性”的重要手段，也是日常藥品生產(chǎn)中，對(duì)除菌過(guò)濾這個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)工藝環(huán)節(jié)中使用的核心設(shè)備——除菌過(guò)濾器——進(jìn)行質(zhì)量控制的必要監(jiān)測(cè)點(diǎn)。
　　完整性檢測(cè)數(shù)值與微生物截留效能的關(guān)聯(lián)
　　如前所述，微生物截留驗(yàn)證是一種破壞性試驗(yàn)，不能用來(lái)證明將用于生產(chǎn)的過(guò)濾器的完整性。非破壞性物理性完整性測(cè)試的主要目的，是在不破壞過(guò)濾器的前提下確定是否存在可能危及過(guò)濾器截留能力的缺陷。因而，如何建立完整性檢測(cè)限值，是過(guò)濾器的使用者——藥品生產(chǎn)企業(yè)——非常需要關(guān)注的。
　　該項(xiàng)檢測(cè)的限值，是過(guò)濾器制造商通過(guò)對(duì)一系列具有不同完整性測(cè)試值的過(guò)濾器進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)，直至觀察到某些過(guò)濾器發(fā)生微生物透過(guò)，據(jù)此來(lái)為該類型過(guò)濾器的物理完整性檢測(cè)設(shè)立限值的過(guò)程。
　　因此，如果沒(méi)有通過(guò)這樣的實(shí)驗(yàn)關(guān)聯(lián)設(shè)定的限值和不依據(jù)此限值進(jìn)行完整性檢測(cè)，僅僅是對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行物理檢測(cè)，既不能作為藥品生產(chǎn)中的質(zhì)量控制手段，對(duì)藥品的無(wú)菌保障，也是沒(méi)有任何意義的。
　　問(wèn)：除無(wú)菌保障方面的考慮外，對(duì)除菌過(guò)濾器是否還需要進(jìn)行其他驗(yàn)證？
　　答：過(guò)濾器作為直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備，同時(shí)受到GMP其他相關(guān)條款的約束。具體為：過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。直接與產(chǎn)品接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。歐美GMP和中國(guó)新版GMP，在此點(diǎn)上都提出了相同或者類似的要求。

該驗(yàn)證研究的目的是獲得文件證據(jù)，證明在模擬工藝條件下，過(guò)濾過(guò)程可以持續(xù)去除懸浮于產(chǎn)品（或替代流體）中的一定數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌或相關(guān)微生物污染分離物。該驗(yàn)證需要考慮實(shí)際工藝的“zui差條件”，zui大限度地保證在正常生產(chǎn)工藝中，除菌過(guò)濾可以達(dá)到法規(guī)要求的無(wú)菌保障水平。這部分工藝驗(yàn)證，是在過(guò)濾器生產(chǎn)商可以提供成品過(guò)濾器在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)條件下，使用參考流體（如水、乳糖肉湯），可達(dá)到除菌過(guò)濾器的微生物截留效能的基礎(chǔ)上完成的。對(duì)過(guò)濾器生產(chǎn)商提供的該部分研究資料進(jìn)行確認(rèn)，是藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇除菌過(guò)濾器供應(yīng)商時(shí)zui核心的審計(jì)工作。
　　按照慣例，采用添加污染物進(jìn)入真實(shí)產(chǎn)品而進(jìn)行的工藝驗(yàn)證（spiking/spikedstudy），均可以采用縮小規(guī)模的方法。對(duì)于本項(xiàng)驗(yàn)證也是如此。因?yàn)檠芯康哪康氖亲C明特定膜材構(gòu)成的過(guò)濾器在真實(shí)工藝中的微生物截留效能，那么使用小的測(cè)試膜片通常被認(rèn)為是可以滿足要求的。
　　完整性檢測(cè)
　　對(duì)除菌過(guò)濾器進(jìn)行完整性檢測(cè)，是指過(guò)濾器在液體潤(rùn)濕的狀態(tài)下，對(duì)其進(jìn)行的一項(xiàng)物理檢測(cè)。雖然本項(xiàng)檢測(cè)不能被認(rèn)為是驗(yàn)證研究，尤其在使用水等參考流體進(jìn)行過(guò)濾器潤(rùn)濕時(shí)（如果采用實(shí)際產(chǎn)品（料液）作為潤(rùn)濕流體，需要完成該種條件下完整性數(shù)值與參比流體（如水）潤(rùn)濕的完整性數(shù)值的關(guān)聯(lián)，這個(gè)關(guān)聯(lián)過(guò)程，也是一項(xiàng)驗(yàn)證研究），但是，因?yàn)榍笆龅奈⑸锝亓魧?shí)驗(yàn)本身對(duì)GMP級(jí)的生產(chǎn)場(chǎng)地和擬用于正式生產(chǎn)中的過(guò)濾器，都是破壞性的，因而，該項(xiàng)檢測(cè)就成為建立擬用于生產(chǎn)的過(guò)濾器與經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的過(guò)濾器“同一性”的重要手段，也是日常藥品生產(chǎn)中，對(duì)除菌過(guò)濾這個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)工藝環(huán)節(jié)中使用的核心設(shè)備——除菌過(guò)濾器——進(jìn)行質(zhì)量控制的必要監(jiān)測(cè)點(diǎn)。
　　完整性檢測(cè)數(shù)值與微生物截留效能的關(guān)聯(lián)
　　如前所述，微生物截留驗(yàn)證是一種破壞性試驗(yàn)，不能用來(lái)證明將用于生產(chǎn)的過(guò)濾器的完整性。非破壞性物理性完整性測(cè)試的主要目的，是在不破壞過(guò)濾器的前提下確定是否存在可能危及過(guò)濾器截留能力的缺陷。因而，如何建立完整性檢測(cè)限值，是過(guò)濾器的使用者——藥品生產(chǎn)企業(yè)——非常需要關(guān)注的。
　　該項(xiàng)檢測(cè)的限值，是過(guò)濾器制造商通過(guò)對(duì)一系列具有不同完整性測(cè)試值的過(guò)濾器進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)，直至觀察到某些過(guò)濾器發(fā)生微生物透過(guò)，據(jù)此來(lái)為該類型過(guò)濾器的物理完整性檢測(cè)設(shè)立限值的過(guò)程。
　　因此，如果沒(méi)有通過(guò)這樣的實(shí)驗(yàn)關(guān)聯(lián)設(shè)定的限值和不依據(jù)此限值進(jìn)行完整性檢測(cè)，僅僅是對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行物理檢測(cè)，既不能作為藥品生產(chǎn)中的質(zhì)量控制手段，對(duì)藥品的無(wú)菌保障，也是沒(méi)有任何意義的。