分子設(shè)計方法學(xué)研究取得重要進展

在國家自然科學(xué)基金項目的連續(xù)資助下，華中師范大學(xué)楊光富教授課題組及其合作者在分子設(shè)計方法學(xué)研究方面取得了重要進展，相關(guān)研究成果發(fā)表在《美國化學(xué)會志》雜志（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 185-194）上。
　　是保障現(xiàn)代農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展*的重要戰(zhàn)略物質(zhì)，而傳統(tǒng)在保障農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的同時也給環(huán)境生態(tài)和食品安全帶來了嚴(yán)重危害。發(fā)展綠色化學(xué)是新創(chuàng)制研究的必然趨勢。分子要實現(xiàn)綠色化，除了低毒、低殘留以及環(huán)境相容性好等特征之外，還必須要求達到超，即用量低（畝用量通常在10克以下）。因此，提高分子（化學(xué)小分子）的生物活性強度是降低使用量、使實現(xiàn)綠色化的一個重要前提。而如何提高分子的生物活性強度則是分子設(shè)計學(xué)家所面臨的一個重要挑戰(zhàn)。
　　楊光富教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組與清華大學(xué)吳嘉偉教授研究組和美國肯塔基大學(xué)湛昌國教授研究組合作，發(fā)展了一種通過優(yōu)化化學(xué)小分子與生物大分子活性腔中的構(gòu)象柔性殘基之間相互作用來提高分子生物活性強度的分子設(shè)計策略，針對細胞色素bc1復(fù)合物（生物大分子）成功設(shè)計得到了一種活性強度比母體化合物提高了520多倍抑制劑（化學(xué)小分子）。由于該化合物不僅具有高活性（ki = 0.57nM），而且還具有解離速率慢（k-0 = 0.00358 s-1）的特點。因此，該化合物可以作為一種高活性探針分子用于深入研究細胞色素bc1復(fù)合物的生物學(xué)功能，同時也可以作為開發(fā)和藥物的新先導(dǎo)化合物。
　　該項研究為從化學(xué)小分子與生物大分子選擇性相互作用的角度開展先導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了新的思路，對藥物分子設(shè)計也具有較好的借鑒意義。此外，該項研究中化學(xué)小分子與靶標(biāo)的結(jié)合自由能理論計算結(jié)果與實驗結(jié)果之間表現(xiàn)出高度線性相關(guān)，表明其分子模擬研究具有較高的精度。JACS審稿人認為，這是一項非常有意義的研究工作，也是*次通過基于結(jié)構(gòu)的合理化途徑設(shè)計獲得活性達到亞納摩爾級別的bc1復(fù)合物抑制劑。論文發(fā)表后受到同行的關(guān)注，細胞色素bc1復(fù)合物研究領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家美國SUNY Upstate Medical University的Edward A. Berry教授以及美國NIH國家癌癥研究所的Xia Di教授均來信索要樣品開展合作研究。