增強(qiáng)干擾素抗感染能力新策略

當(dāng)流感等病毒侵入機(jī)體，干擾素是首先站出來(lái)抵御襲擊的蛋白之一。干擾素也具有抑制腫瘤生長(zhǎng)和自身免疫疾病的作用，醫(yī)生們會(huì)使用干擾素藥物來(lái)癌癥和多發(fā)性硬化癥患者。不過(guò)由于患者機(jī)體對(duì)外來(lái)干擾素產(chǎn)生排斥或者對(duì)干擾素效果產(chǎn)生抵抗，這種治療有時(shí)也會(huì)以失敗告終。

賓州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們進(jìn)行了一項(xiàng)新研究，提出了增強(qiáng)干擾素抗感染能力的新策略。研究提出，通過(guò)靶標(biāo)干擾素信號(hào)通路中的特殊分子，藥物能夠增強(qiáng)患者自身干擾素的活性，提升免疫系統(tǒng)抗擊病毒的能力。而這樣的藥物也將有望用于治療一些癌癥和自身免疫疾病。該文章發(fā)表在美國(guó)國(guó)家*院刊PNAS上。

“我們研究的實(shí)踐意義是向人們展示，使用新藥物能夠激活個(gè)體自身的干擾素，減量使用一些現(xiàn)有藥物也有望達(dá)到同樣效果，”文章的資深作者，賓州大學(xué)動(dòng)物科學(xué)系教授Serge Fuchs說(shuō)。

在這項(xiàng)研究中，貓是功不可沒(méi)的大功臣。小鼠是選擇模式生物時(shí)的常規(guī)選擇，但干擾素通路中有一個(gè)分子元件是小鼠缺乏而人貓共有的。為此，研究人員分別在人類(lèi)細(xì)胞和感染自然疾病的貓中檢驗(yàn)了干擾素通路的激活效果。小鼠是很方便的選擇，不過(guò)它們并不總能很好的代表人體疾病，”Fuchs說(shuō)。“獸醫(yī)學(xué)中的疾病是自然發(fā)生的，雖然使用起來(lái)不那么方便，但它們卻能夠更真實(shí)的再現(xiàn)一些人體疾病。”

干擾素在抵御病毒時(shí)，會(huì)結(jié)合到細(xì)胞上的干擾素受體觸發(fā)一系列分子事件，合成蛋白以阻礙病毒復(fù)制或刺激其他免疫應(yīng)答反應(yīng)。但干擾素太多會(huì)對(duì)宿主有害，因此該信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)中內(nèi)置有剎車(chē)，即干擾素通過(guò)另一個(gè)分子通路使細(xì)胞移除其受體，以免免疫系統(tǒng)無(wú)限地發(fā)動(dòng)攻擊。

研究人員了解了這些通路之后，開(kāi)始著手解決一個(gè)細(xì)胞生物學(xué)上的悖論。干擾素信號(hào)通路中許多步驟都包括給蛋白添加一個(gè)磷酸分子。干擾素會(huì)觸發(fā)信號(hào)通路使細(xì)胞去除其受體，干擾素也會(huì)促進(jìn)其受體的磷酸化，但磷酸化的干擾素受體會(huì)抵抗移除，這就形成了一個(gè)悖論。研究者們推測(cè)，在上述通路中應(yīng)該有另一個(gè)酶負(fù)責(zé)去除受體上的磷酸分子，使其能夠被移除，以緩和免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的應(yīng)答反應(yīng)。

事實(shí)也的確如此，研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白*磷酸酶1 B（PTP1B）就是一種這樣的酶。研究顯示，阻斷PTP1B能夠減少干擾素受體的移除，使干擾素信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)。研究人員使用感染了丙肝的人體細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)添加PTP1B抑制劑使少量干擾素有效阻止了病毒復(fù)制，而且在感染了水泡性口炎病毒vesicular stomatitis的人體細(xì)胞中也有同樣的效果。

實(shí)際上制藥公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種抑制PTP1B活性的藥物，這是因?yàn)镻TP1B能夠作用于瘦素受體，而這一通路負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)飽足感、食欲和增重。在過(guò)去十年中，人們開(kāi)發(fā)了大量PTP1B抑制劑來(lái)治療肥胖癥與糖尿病。

小鼠缺乏PTP1B作用受體，而自然發(fā)病的貓或狗等動(dòng)物能夠更好的模擬許多人類(lèi)疾病。因此，研究人員使用五只患有慢性口腔炎癥的貓來(lái)研究PTP1B抑制劑對(duì)病毒感染的作用。這些貓接受PTP1B抑制劑注射兩周后，炎癥得到了顯著改善，說(shuō)明這些藥物有望用于治療感染。

干擾素能夠抑制腫瘤和多發(fā)性硬化癥，由此研究人推測(cè)PTP1B可能作為癌癥和自身免疫疾病的治療靶標(biāo)。下一步，他們計(jì)劃在貓科免疫缺陷病毒模型或貓版AIDS中測(cè)試PTP1B抑制劑的作用。
增強(qiáng)干擾素抗感染能力新策略