揭示將端粒酶運(yùn)送至染色體末端的機(jī)制

干細(xì)胞是特別的。它們存在于肌肉、皮膚、器官和骨組織之中，并且能夠等待幾年或幾十年的時(shí)間，直到它們被激活來(lái)替換受損或丟失的組織。它們長(zhǎng)壽的一種秘密在于一種被稱作端粒酶的酶，這種酶能夠讓限制其他細(xì)胞壽命的分子時(shí)鐘（molecular clock）不停歇地滴答運(yùn)轉(zhuǎn)。這種細(xì)胞青春之泉阻止我們的染色體漸近性縮短。但是端粒酶的存在也是一把雙刃劍：確保干細(xì)胞壽命長(zhǎng)的端粒酶活性也能夠讓癌細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間地分裂。相反，端粒酶功能障礙能夠阻止干細(xì)胞發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致嚴(yán)重性疾病。

如今，在一項(xiàng)新研究中，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員鑒定出端粒酶如何被招募到染色體末端，并且找出一種方法來(lái)阻斷它的活性。相關(guān)研究結(jié)果于2012年8月3日發(fā)表在Cell期刊上。論文通訊作者是Steven Artandi教授，*作者是研究生Franklin Zhong。

正常條件下，端粒酶在成體干細(xì)胞、免疫細(xì)胞和發(fā)育中胚胎內(nèi)的細(xì)胞中表達(dá)。在這些細(xì)胞中，這種酶給新復(fù)制的染色體末端添加帽子結(jié)構(gòu)，從而允許細(xì)胞不受限制地進(jìn)行分裂。如果沒(méi)有端粒酶，那么當(dāng)染色體中被稱作端粒的末端長(zhǎng)度縮小至zui小長(zhǎng)度之下時(shí)，細(xì)胞停止分裂或者死亡。然而不幸的是，這種酶在幾乎所有的癌細(xì)胞中也是比較活躍的。

Artandi實(shí)驗(yàn)室較早期的研究鑒定出一種被稱作 TCAB1的蛋白：該蛋白能夠?qū)⒍肆Ｃ笍?fù)合體攜帶到細(xì)胞核中一個(gè)被稱作卡哈爾體（Cajal body）的加工區(qū)域。但是沒(méi)有人知道這種復(fù)合體如何被運(yùn)載到端粒末端，而且這種復(fù)合體較大的尺寸、多種組分和相對(duì)稀缺也阻礙著研究的開(kāi)展。在這項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)端粒酶是通過(guò)與包被染色體末端的蛋白TPP1相互作用而被招募到端粒上。更重要的是，他們鑒定出端粒結(jié)合TPP1上的區(qū)域：一個(gè)被稱作OB-fold的區(qū)域。當(dāng)讓TPP1上的這個(gè)位點(diǎn)發(fā)生突變時(shí)，研究人員能夠阻斷這兩個(gè)蛋白的相互作用，從而阻斷端粒酶轉(zhuǎn)移到端粒上。而且，當(dāng)他們?cè)谌税┘?xì)胞中干擾這種相互作用時(shí)，癌細(xì)胞端粒開(kāi)始縮短。如今，研究人員正在評(píng)估這些癌細(xì)胞的壽命和它們不受控制地分裂的能力是否也能受到治療方法的影響。

為此，Artandi 和他的同事們利用來(lái)自患有肺纖維化（pulmonary fibrosis）的病人的細(xì)胞來(lái)開(kāi)展研究。然而，在此之前，這種與端粒酶突變相關(guān)聯(lián)的疾病一直困擾著研究人員和臨床醫(yī)生，這是因?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)室測(cè)試中，病人體內(nèi)發(fā)生突變的端粒酶似乎是非常活躍的。Zhong和Artandi發(fā)現(xiàn)與這種疾病相關(guān)聯(lián)的突變發(fā)生在端粒酶中與TPP1相互作用的區(qū)域，干擾它們的結(jié)合。因此，這種發(fā)生突變的酶盡管有活性，但是它不能前往它所需要的地方。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能有助于人們開(kāi)始思考開(kāi)發(fā)抑制劑---可能是肽或者小分子---來(lái)破壞端粒酶與TPP1之間的相互作用，從而可能在治療癌癥中發(fā)揮著非常重要的作用。