近期來自懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）的科學(xué)家們在斑馬魚中鑒別出了對大腦發(fā)育起關(guān)鍵性作用的保守的插入性長鏈非編碼RNA（long intervening noncoding RNA，lincRNA），并證實(shí)人類的這些RNAs分子具有與斑馬魚中的lincRNAs相似的功能。這一研究發(fā)現(xiàn)于12月23日發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

到目前為止，對lincRNAs的研究還主要是在細(xì)胞系而非生物體層次上展開，這阻礙了研究人員深入了解lincRNAs是如何影響生長和發(fā)育的。
“這些研究表明斑馬魚，一種常用于研究動物發(fā)育遺傳學(xué)的模式動物，也可作為一種研究工具用于系統(tǒng)性地揭示lincRNAs的功能，”懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所成員、霍華德•休斯醫(yī)學(xué)研究所研究人員及麻省理工學(xué)院生物學(xué)系教授David Bar說：“這是另一個(gè)通過解析斑馬魚中的現(xiàn)象深入了解人類相關(guān)機(jī)制的范例，此前這種方法被應(yīng)用在大量的蛋白質(zhì)編碼基因研究中。”

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根據(jù)“DNA元件百科全書”計(jì)劃（Encyclopedia of DNA Elements，簡稱ENCODE）協(xié)會2007年的研究結(jié)果，人類細(xì)胞中僅有少數(shù)轉(zhuǎn)錄生成的RNAs可作為蛋白質(zhì)合成的模板。其余的RNA被稱為非編碼RNAs （ncRNAs），它們位于編碼蛋白的基因之間，其中長度超過200bp的ncRNAs稱為lincRNAs。
盡管細(xì)胞中存在大量的lincRNAs，然而長期以來它們被人們視為是轉(zhuǎn)錄RNAs中的“暗物質(zhì)”，對其功能及機(jī)制均知之甚少。研究這類RNAs存在的一個(gè)重要限制就是它們在物種間顯示出較低的序列相似性。不同于蛋白質(zhì)編碼基因，通常表現(xiàn)出物種間的高度保守性，lincRNA基因通常在物種之間僅存在少量保守性的DNA序列。這種保守性的缺乏使得在近緣物種（closely related species）間鑒別相關(guān)的lincRNAs變得十分困難，更不用說是親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的物種了。例如，Bar實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家Igor Ulitsky和Alena Shkumatava曾在斑馬魚中鑒定出超過500種lincRNAs，然而卻僅在人類和小鼠中發(fā)現(xiàn)29種同源物。

在這篇Cell新文章中，Ulitsky 和 Shkumatava采用反義技術(shù)在斑馬魚胚胎中對29種當(dāng)中的2種lincRNAs進(jìn)行了功能檢測。研究結(jié)果表明抑制這2種lincRNAs可顯著影響斑馬魚的大腦發(fā)育。當(dāng)其中一種稱為cyrano的lincRNA表達(dá)下降時(shí)，可導(dǎo)致斑馬魚形成大鼻子、小頭和小眼睛，以及短且卷曲的尾巴。當(dāng)斑馬魚缺失掉一種稱為megamind的lincRNA時(shí)，可導(dǎo)致其形成異常形狀的頭部和擴(kuò)大的腦室。
為了測試人類細(xì)胞中cyrano 和 megamind lincRNAs同源物是否具有相同的功能。Shkumatava將人類同源lincRNAs注入到基因敲除的斑馬魚中。令人驚異的是，這些人類的lincRNAs挽救了斑馬魚，使其恢復(fù)了正常大腦發(fā)育及大腦尺寸，這表明人類lincRNAs有可能與它們的斑馬魚同源物一樣在胚胎發(fā)育中發(fā)揮著相同的作用。

“這項(xiàng)研究具有重要的意義，因?yàn)樗鼮槲覀兲峁┝艘环N方法來研究這類大量存在而又了解甚少的lincRNAs分子，”美國國立衛(wèi)生研究院下屬國家綜合醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院RNA加工與功能項(xiàng)目研究經(jīng)費(fèi)負(fù)責(zé)人Michael Bender說：“該研究發(fā)現(xiàn)人類lincRNAs似乎與它們的斑馬魚同源物在胚胎發(fā)育中顯示相似的功能，這表明這種方法具有重要的價(jià)值用于推動研究人員深入了解lincRNAs在哺乳動物中的作用。”
目前懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所的成員Hazel Sive已與Bar實(shí)驗(yàn)室展開協(xié)作共同利用斑馬魚研究大腦發(fā)育以及與自閉癥相關(guān)的遺傳缺陷。Sive說：“斑馬魚是一種*且易于操作的系統(tǒng)，適用于研究基因的作用機(jī)制。”

“我們?nèi)祟惻c斑馬魚共同享有這類古老而奇特的基因亞群，它們的功能在人類和斑馬魚中得以保存，”Ulitsky說：“我們能夠通過利用人類同源物置換斑馬魚中遭受破壞的lincRNAs的方式來了解哪些人類lincRNAs具有調(diào)控發(fā)育的作用。”
“由于lincRNAs在斑馬魚和人類中具有功能保守性，我們可將斑馬魚作為一種新的脊椎動物研究工具，用于揭示其他的lincRNAs的功能，”Shkumatava說。

來源：生物通