生物通報道  來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥和腫瘤中心的研究人員，在新研究中揭示了EGFR前所未知的一個新功能：其在缺氧應(yīng)答中通過磷酸化AGO2抑制了腫瘤抑制因子樣miRNA成熟。這一研究為深入了解癌癥應(yīng)激反應(yīng)中miRNA合成的調(diào)控機(jī)制指明了新方向，具有重要的潛在臨床意義。相關(guān)論文發(fā)表在5月16日的《自然》（Nature）雜志上。領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥和腫瘤中心的洪明奇（Mien-Chie Hung）教授，其主要研究腫瘤機(jī)制及靶向治療，是世界的腫瘤學(xué)，并且是EGFR2 （Her-2/neu）的主要發(fā)現(xiàn)者之一。洪明奇教授還是美洲華人生物科學(xué)會（SCBA）的發(fā)起者之一和原主席、以及世界癌癥期刊Cancer Cell雜志的發(fā)起人。2002年成為中國臺灣“中研院院士”。已發(fā)表SCI論文400余篇，其中Science、Cell和Nature 及子刊通訊作者30余篇。
MicroRNAs （miRNAs）是一類長度在19－24 個核苷酸（nt）左右的內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA, 在進(jìn)化過程中高度保守, 能通過與靶基因mRNA特異性的堿基互補配對, 引起靶基因mRNA的降解或者抑制其翻譯, 廣泛地負(fù)調(diào)控靶基因的表達(dá)。影響了從發(fā)育、生理到應(yīng)激反應(yīng)幾乎所有的生物學(xué)過程。 成熟的miRNA是較長的初級轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物經(jīng)過兩步加工過程，由一系列核酸酶的剪切加工而產(chǎn)生。初級轉(zhuǎn)錄物稱pri-miRNA，長度從幾百到幾千個堿基不等。Pri-miRNA經(jīng)剪切產(chǎn)生約70個堿基的miRNA前體，即pre-miRNA。 pre-miRNA經(jīng)進(jìn)一步剪切，zui后形成長度較短的功能性成熟miRNA。
越來越多的證據(jù)表明，miRNAs異常與多種病理過程相關(guān)。相關(guān)miRNA發(fā)生突變，激活相關(guān)癌基因表達(dá)或引發(fā)抑癌基因缺失，就可導(dǎo)致癌癥發(fā)生。此外，近來的研究也發(fā)現(xiàn)，miRNAs參與調(diào)控了細(xì)胞對于缺氧等廣泛的壓力應(yīng)答。而缺氧是癌癥微環(huán)境的基本特征之一，也是決定癌癥惡性發(fā)展的重要因素。目前對于腫瘤細(xì)胞響應(yīng)壓力，有效協(xié)調(diào)和特異性影響miRNA表達(dá)及功能的機(jī)制仍知之甚少，解析miRNA生物合成機(jī)器的上游調(diào)控因子對于深入了解這一機(jī)制具有重要的意義。在這篇文章中，研究人員證實人類癌癥特征性的表皮生長因子受體EGFR，在缺氧應(yīng)激反應(yīng)中通過促使AGO2 Tyr 393位點磷酸化，抑制了特異性腫瘤抑制因子樣miRNAs成熟。缺氧促進(jìn)了EGFR和AGO2之間結(jié)合，導(dǎo)致AGO2-Y393磷酸化水平增高，轉(zhuǎn)而減少了Dicer結(jié)合AGO2，抑制了將前體miRNAs加工為成熟miRNAs。研究人員還發(fā)現(xiàn)，前體miRNAs的長環(huán)（long-loop）結(jié)構(gòu)是磷酸化Y393-AGO2介導(dǎo)的miRNAs成熟抑制效應(yīng)的一個關(guān)鍵調(diào)控元件。此外，他們還證實AGO2-Y393磷酸化作用介導(dǎo)了低氧條件下EGFR促進(jìn)細(xì)胞存活及侵襲性，并與乳腺癌患者的總體存活不良相關(guān)。
新研究發(fā)現(xiàn)了EGFR在miRNA成熟過程中一個前所未知的功能，揭示了EGFR有可能通過翻譯后修飾充當(dāng)了AGO2調(diào)控因子及其分子機(jī)制。這些研究結(jié)果表明miRNA生物合成調(diào)控是腫瘤細(xì)胞一個重要的應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制，這對于了解癌癥的病理及治療研發(fā)有可能具有重要的潛在臨床意義。來源：生物通