生物通報道  來自中科院上海生命科學(xué)研究院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所和德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員11月1日在*期刊Science子刊Science Signaling上發(fā)表了題為“Persistent Stimulation with Interleukin-17 Desensitizes Cells Through SCFβ-TrCP-Mediated Degradation of Act1”研究論文，介紹了關(guān)于持續(xù)炎癥調(diào)控機(jī)制研究的成果。生物通

文章的通訊作者是中科院上海生科院/上海交大醫(yī)學(xué)院健康所錢友存研究員，*作者是錢友存研究員的博士生施沛青。該課題獲得了國家自然科學(xué)基金委、國家*、*和上海市科委的經(jīng)費(fèi)資助。
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炎癥性細(xì)胞因子白介素-17（IL-17）單獨(dú)誘導(dǎo)，或與其它炎癥因子如TNF聯(lián)手協(xié)調(diào)誘導(dǎo)，炎癥性細(xì)胞因子、趨化因子等基因表達(dá)來發(fā)揮炎癥效應(yīng)，在宿主防御系統(tǒng)以及炎癥性疾病如自身免疫病等的病理中都發(fā)揮重要作用?？焖俚难装Y對機(jī)體的正常生理功能如抗感染具有重要作用，而持續(xù)或慢性炎癥會引發(fā)機(jī)體病理反應(yīng)，需得到有效的控制。目前還不清楚機(jī)體是否存在對連續(xù)IL-17刺激的調(diào)控作用以避免持續(xù)炎癥以及慢性炎癥病理。
新研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)白介素-17刺激引起細(xì)胞脫敏，避免了持續(xù)的炎癥效應(yīng)。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)白介素-17刺激導(dǎo)致其信號通路中關(guān)鍵分子Act1的磷酸化、泛素化及蛋白酶體介導(dǎo)的降解，從而引起了細(xì)胞脫敏。白介素-17刺激通過E3復(fù)合體（SCFb-TrCP）泛素化IkBa（inhibitor of NFkBa）及隨后蛋白酶體介導(dǎo)的IkBa降解而激活NFkB通路，在炎癥信號激活后又通過SCFb-TrCP泛素化Act1及隨后的蛋白酶體介導(dǎo)的Act1降解從而終止炎癥信號的進(jìn)一步激活，表明機(jī)體對信號激活與終止存在有效的耦聯(lián)機(jī)制。
這一研究揭示了一條在IL-17連續(xù)刺激下的脫敏新機(jī)制，新研究發(fā)現(xiàn)為與IL-17相關(guān)的炎癥性疾病和自身免疫性疾病的預(yù)防和治療提供了重要的理論基礎(chǔ)。生物通

錢友存課題組長期從事白介素-17信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與B細(xì)胞自身免疫疾病的研究。近期這一課題組捷報頻傳，在IL-17信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究中連續(xù)取得突破性成果。在近期的研究中，錢友存課題組研究人員讓IL-17C與自己的受體——白介素17受體E對上了號，并確認(rèn)了它們在抗腸道病菌感染過程中的作用，為感染性疾病的預(yù)防與治療提供了重要的理論基礎(chǔ)。
研究人員證實在腸道病菌感染的情況下，腸道上皮細(xì)胞會特異性的分泌IL-17C，而IL-17C會以自分泌的方式作用于腸道上皮細(xì)胞上的IL-17RE/IL-17RA受體復(fù)合體，進(jìn)而向下游傳導(dǎo)信號，激活炎癥因子和抗菌肽，從而抵抗病菌的入侵。IL-17RE基因敲除小鼠在腸道病菌侵染的情況下喪失正常小鼠的抵抗能力進(jìn)而發(fā)生死亡。

更有趣的是，IL-17C還和IL-22（另一個重要的抗感染細(xì)胞因子）一起作用于腸道上皮細(xì)胞，協(xié)同誘導(dǎo)抗菌肽的產(chǎn)生，進(jìn)一步擴(kuò)大了抵抗病菌感染的效應(yīng)。這項研究闡明了IL-17C及其受體IL-17RE在宿主粘膜免疫過程中功能與作用機(jī)制，為感染性疾病的預(yù)防與治療提供了重要的理論基礎(chǔ)。相關(guān)研究論文發(fā)表在10月12日的《Nature Immunology》雜志上。
（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：
Persistent Stimulation with Interleukin-17 Desensitizes Cells Through SCFβ-TrCP-Mediated Degradation of Act1

The proinflammatory cytokine interleukin-17 （IL-17） is important for the immune response to pathogens and also contributes to the pathogenesis of various inflammatory diseases. To avoid persistent inflammation, signaling by the IL-17 receptor （IL-17R）, which involves the adaptor protein Act1, must be tightly controlled. Here, we report that persistent stimulation of HeLa cells with IL-17 resulted in degradation of Act1 and desensitization of IL-17R signaling. IL-17 stimulated the Lys48-linked polyubiquitination and degradation of Act1, which was phosphorylation-dependent, similar to the IL-17–dependent degradation of inhibitor of nuclear factor B α. Act1 was recruited to SCF （Skp1–cullin-1–F-box）–type E3 ubiquitin ligase complexes containing β-transducin repeat–containing protein 1 （β-TrCP1） or β-TrCP2 in a phosphorylation-dependent manner upon stimulation of cells with IL-17. Dominant-negative β-TrCP or knockdown of β-TrCP1 and β-TrCP2 markedly reduced IL-17–induced, phosphorylation-dependent ubiquitination and degradation of Act1. Thus, our studies identify a previously uncharacterized desensitization mechanism, involving the SCFβ-TrCP-mediated degradation of Act1, that occurs during persistent stimulation with IL-17.
作者簡介：

作者簡介：
錢友存生物通

研究員，博士生導(dǎo)師中科院上海生命科學(xué)研究院健康科學(xué)研究所免疫與疾病研究組組長
學(xué)習(xí)經(jīng)歷生物通

1983-1987 南京師范大學(xué)生物系 學(xué)士學(xué)位
1987-1990 南京師范大學(xué)生物系細(xì)胞生物學(xué)專業(yè) 碩士學(xué)位

1996-1999 中科院上海藥物研究所藥理學(xué)專業(yè) 博士學(xué)位
工作簡歷

1990-1996 揚(yáng)州制藥研究所 工程師
1999-2000 美國辛辛那提大學(xué) 博士后

2000-2003 美國克利夫蘭臨床基金會（CCF） 博士后
2003-2005 美國克利夫蘭臨床基金會 研究職員（research associate）
2005-2007 美國克利夫蘭臨床基金會 研究助理教授（project staff）
2007-至今 中科院上海生命*/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所
獲獎情況
2004 “細(xì)胞因子協(xié)會（ICS）”博士后獎

2005 “干擾素與細(xì)胞因子研究協(xié)會（ISICR）”青年研究者獎
2006 “白血病與淋巴瘤協(xié)會”Special Fellowship

來源：生物通