生物通報(bào)道  近日來自*生物物理所的高光俠課題組研究人員針對(duì)鋅指抗病毒蛋白（zinc-finger antiviral protein ，ZAP）的作用機(jī)理展開了深入研究，證實(shí)ZAP能夠特異性地靶向結(jié)合多剪接的病毒mRNA，并招募細(xì)胞內(nèi)RNA降解機(jī)器降解病毒RNA，從而抑制HIV-1病毒的復(fù)制。這一成果于8月29日在線發(fā)表在《美國(guó)*院刊》（PNAS）雜志上。

高光俠研究員早年畢業(yè)于北京大學(xué)，后曾赴美國(guó)哥倫比亞大學(xué)攻讀博士及博士后，2001年入選中科院“百人計(jì)劃”，聘為研究員，現(xiàn)任生物物理研究所所長(zhǎng)助理。主要研究方向是逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制過程中與宿主細(xì)胞作用的分子機(jī)制。近年來在宿主抗病毒蛋白ZAP研究中多次取得突破性研究成果，相關(guān)研究論文連續(xù)發(fā)表在PNAS雜志上。

宿主在與病毒長(zhǎng)期共存的過程中進(jìn)化出了多種抗病毒機(jī)制，包括表達(dá)宿主限制性因子抑制病毒的復(fù)制。ZAP是由高光俠課題組通過逆轉(zhuǎn)錄病毒為基礎(chǔ)的功能基因組篩選方法，克隆并命名的一種宿主抗病毒因子。在過去的研究中，高光俠課題組人員證實(shí)ZAP在人的某些免疫細(xì)胞中有特異性表達(dá)，并能夠通過降解特異病毒RNA進(jìn)而抑制包括鼠白血病病毒在內(nèi)的多種病毒的復(fù)制。

在新文章中，研究人員證實(shí)在細(xì)胞中過表達(dá)人源或大鼠ZAP均能夠特異性地降低艾滋病病毒HIV-1 mRNA的穩(wěn)定性從而抑制病毒復(fù)制，這一效應(yīng)與ZAP的表達(dá)水平呈現(xiàn)密切相關(guān)性。此外，研究人員還證實(shí)ZAP靶向的并非是單一剪接及未剪接mRNA，而是特異性地靶向多剪接的HIV-1 mRNAs促使其降解抑制了病毒復(fù)制。在進(jìn)一步研究中，高光俠課題組人員還深入解析了ZAP降解RNA的具體途徑，并證實(shí)ZAP是通過同時(shí)招募多個(gè)RNA降解機(jī)制從而實(shí)現(xiàn)對(duì)靶RNA的降解的，其中包括：通過細(xì)胞多聚A核糖核酸酶（poly（A）-specific ribonuclease，PARN）水解靶病毒mRNA的poly（A）尾；通過RNA外切酶復(fù)合體（Exosome）從3’端對(duì)RNA進(jìn)行降解；通過RNA 解螺旋酶 p72招募細(xì)胞脫帽復(fù)合體從5’端啟動(dòng)降解靶病毒mRNA。當(dāng)研究人員在細(xì)胞中分別敲除這些mRNA降解機(jī)器時(shí)證實(shí)ZAP的活性作用受到顯著抑制。研究結(jié)果表明ZAP是通過招募mRNA降解機(jī)器特異性地促進(jìn)多剪接HIV-1 mRNAs降解從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)HIV-1抑制。

這一新研究不僅地揭示了ZAP的抗病毒機(jī)制，并為研究人員更深入地了解RNA穩(wěn)定性的調(diào)控機(jī)制，開發(fā)出病毒防治的新策略提供了重要的研究數(shù)據(jù)。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

Zinc-finger antiviral protein inhibits HIV-1 infection by selectively targeting multiply spliced viral mRNAs for degradation

The zinc-finger antiviral protein （ZAP） was originally identified as a host factor that inhibits the replication of Moloney murine leukemia virus. Here we report that ZAP inhibits HIV-1 infection by promoting the degradation of specific viral mRNAs. Overexpression of ZAP rendered cells resistant to HIV-1 infection in a ZAP expression level-dependent manner, whereas depletion of endogenous ZAP enhanced HIV-1 infection. Both human and rat ZAP inhibited the propagation of replication-competent HIV-1. ZAP specifically targeted the multiply spliced but not unspliced or singly spliced HIV-1 mRNAs for degradation. We provide evidence indicating that ZAP selectively recruits cellular poly（A）-specific ribonuclease （PARN） to shorten the poly（A） tail of target viral mRNA and recruits the RNA exosome to degrade the RNA body from the 3′ end. In addition, ZAP recruits cellular decapping complex through its cofactor RNA helicase p72 to initiate degradation of the target viral mRNA from the 5′ end. Depletion of each of these mRNA degradation enzymes reduced ZAP's activity. Our results indicate that ZAP inhibits HIV-1 by recruiting both the 5′ and 3′ mRNA degradation machinery to specifically promote the degradation of multiply spliced HIV-1 mRNAs.

作者簡(jiǎn)介：

高光俠

中科院研究員, *“百人計(jì)劃”獲得者

1988年畢業(yè)于北京大學(xué)生物系生物化學(xué)專業(yè)；
1990－1995年：美國(guó)哥倫比亞大學(xué)生化系攻讀博士學(xué)位；
1995－1999年：哥倫比亞大學(xué)博士后；
1999－2001年：哥倫比亞大學(xué)研究助理（Research Associate）
2001年入選中科院“百人計(jì)劃”，*微生物研究所工作任研究員；
2005年轉(zhuǎn)入中科院生物物理研究所，任研究員，所長(zhǎng)助理。

社會(huì)兼職：
BMC Microbiology              Associate Editor
《中國(guó)病毒學(xué)》和《病毒學(xué)報(bào)》        編委

獲獎(jiǎng)情況
1995至1999年：獲美國(guó)Howard Hughes Medical Institude 博士后獎(jiǎng)學(xué)金
2000年：獲美國(guó)白血病學(xué)會(huì)頒發(fā)的特殊研究工作者獎(jiǎng)（Special Fellow Award）
2002年：獲“國(guó)家杰出青年基金”
2004年：中科院“百人計(jì)劃”結(jié)題考核中評(píng)為
2007年：入選*“百千萬人才工程”*人選。

主要研究方向
逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的分子機(jī)理。在Science、PNAS、Mol. Cell. Biol，EMBO J.等刊物上已發(fā)表數(shù)十篇論文。

來源：生物通