帕金森氏病是一種常見于中老年的神經系統(tǒng)變性疾病，多在60歲以后發(fā)病。主要表現為患者動作緩慢，手腳或身體的其他部分震顫，身體失去柔軟性，變得僵硬等。由于目前科學家們對于帕金森氏病的發(fā)病機理仍不十分清楚，迄今為止對于帕金森癥的治療還僅局限在對癥治療，尚無有效的*方法。

    過去的研究曾證實parkin基因是遺傳性帕金森氏病的致病基因，Parkin蛋白功能障礙可導致神經元內未泛素化的蛋白質毒性積聚，引起多巴胺能神經元死亡，從而導致帕金森氏病患者癥狀隨時間不斷惡化。近年來亦有一些研究將病因指向線粒體復合物I的功能失常。近日由華盛頓大學華人女科學家夏珍桂教授領導的科研小組發(fā)現微管異常解聚與帕金森癥的發(fā)病相關，這一研究論文發(fā)表在3月7日的《細胞生物學雜志》（Journal of Cell Biology）上。

    夏珍桂教授早年畢業(yè)于中國武漢大學，于美國哈佛大學畢業(yè)后，任美國華盛頓大學博士生導師，生物遺傳工程博士教授。主要研究方向為動物細胞凋亡調控機制以及神經發(fā)生機制。

    線粒體被認為與帕金森癥相關起因于一群加利福尼亞的隱居人士在服用含有MPTP的海洛因后，出現了帕金森樣的癥狀。隨后科學家們證實MPTP可在大腦內被代謝為MPP+，MPP+可通過抑制線粒體復合物I干擾線粒體中的電子傳遞，阻斷神經元細胞動力產生。此后，科學家們又在動物模型中證實其他的一些化合物例如魚藤酮亦可通過抑制線粒體復合物I誘導帕金森氏病發(fā)生。還有一些研究表明帕金森癥患者神經元細胞中線粒體復合物I活性水平下降，幾種與遺傳性帕金森相關的蛋白質均具有維持正常線粒體功能的作用。然而在2008年，華盛頓大學的夏珍桂教授及同事卻對“線粒體復合物I根源論”提出了質疑。

   “我們一開始并不是想去證明誰錯了，”夏珍桂教授說道：“我們只是希望通過一個快捷實驗找到線粒體復合物I抑制導致多巴胺神經元死亡的相關數據。”于是，夏珍桂和同事針對一種線粒體復合物I亞基Ndufs4缺陷的模型小鼠進行了檢測。讓她們感到驚訝地是，她們發(fā)現這些小鼠的多巴胺神經元非常的健康，并對MPP+和魚藤酮的誘導效應敏感。

    這一發(fā)現表明線粒體復合物I抑制不足以導致多巴胺神經元凋亡。為了驗證這一發(fā)現，研究小組檢測了另一種線粒體復合物I抑制劑殺粉蝶霉素A（piericidin A），發(fā)現piericidin A并不對多巴胺神經元細胞的存活產生影響。“如果不是通過抑制線粒體復合物I，那么魚藤酮等藥物是如何殺死這些神經元的呢？”夏珍桂說道。

    于是研究人員將她們的注意力轉向魚藤酮的另一個特性：對微管的解聚作用。研究人員發(fā)現當用微管穩(wěn)定劑*與魚藤酮共同處理培養(yǎng)的多巴胺神經元時，可使神經元免于魚藤酮誘導的死亡。此外，研究人員利用解聚劑*獲得了與魚藤酮相同的神經元毒害效應。

   那么為什么這些破壞微管的藥物僅殺傷多巴胺神經元而不影響其他類型的神經細胞呢？夏珍桂對此做出解釋說：“微管解聚損害了多巴胺的釋放，導致多巴胺在細胞內積聚。過量積聚的多巴胺隨后發(fā)生氧化，生成活性氧簇（ROS）誘導細胞死亡。*可抑制魚藤酮導致的多巴胺及ROS水平增高，因而無論是抑制多巴胺或是ROS生成的藥物均能保護神經元免于魚藤酮誘導的死亡效應。”

    夏珍桂進一步指出線粒體復合物I在帕金森癥中并不是一個無辜的旁觀者。相比于野生型神經元Ndufs4缺陷的多巴胺神經元對魚藤酮更加的敏感。線粒體復合I缺失會導致底物NADH積聚，轉而提高多巴胺合成酶的活性。“基因敲除細胞中的多巴胺水平會相對增高，雖然本身不足以引起問題，但卻能與魚藤酮產生協(xié)同效應，“夏珍桂說。

    通過不同的環(huán)境和遺傳因素同時抑制線粒體和微管的功能就有可能導致帕金森癥發(fā)生。事實上，幾種與家族型帕金森癥相關的蛋白都能影響微管。E3泛素連接酶Parkin就與α- tubulin、β- tubulin以及功能異常的線粒體降解相關。夏珍桂表示她的研究小組計劃下一步將在體內實驗中再次驗證她們的研究發(fā)現。

來源：生物通