生物通報道  來自St. Jude兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們現(xiàn)在不僅解開了SHP-1基因突變導(dǎo)致多種炎癥和自身免疫性疾病的謎團，還發(fā)現(xiàn)了一種藥物可以在小鼠模型中預(yù)防某一炎癥性皮膚病。研究人員還發(fā)現(xiàn)：不同形式的白細胞介素-1（IL-1）通過不同的線路促進了炎癥。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了當前普遍認為IL-1α和IL-1β通過相同的信號通路發(fā)揮作用的觀點。這一研究發(fā)表在近期的《自然》（Nature）雜志上。
“這些研究結(jié)果非常令人感到興奮，因為我們證實阻斷單個分子IL-1α，可保護100%的小鼠防止形成與人類疾病關(guān)系非常密切的一種炎癥性疾病。這些結(jié)果為通向臨床提供了一塊跳板，”論文的通訊作者、St. Jude兒童研究醫(yī)院免疫學(xué)系準成員Thirumala-Devi Kanneganti博士說。SHP-1蛋白可通過關(guān)閉控制細胞因子釋放的信號系統(tǒng)來防止有害的炎癥。這些細胞因子驅(qū)動了炎癥。盡管數(shù)十年來研究人員將SHP-1與各種炎癥和紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病到一起，但直到現(xiàn)在也還不清楚其相關(guān)機制。
為了尋找答案，研究人員轉(zhuǎn)而利用了一種罹患人類炎癥性皮膚?。菏戎行云つw病（neutrophilic dermatosis）的SHP-1突變小鼠模型。皮膚炎癥，有時出現(xiàn)潰瘍等疼痛性皮膚異常是這一疾病的特征。當前的核心治療皮質(zhì)類固醇（Corticosteroid）具有嚴重的副作用。Kanneganti和同事們證實，SHP-1突變是通過一種意外的機制起作用。這一系統(tǒng)的特點是：PIP1激酶和IL-1α發(fā)揮顯著作用。激酶這一信號分子可以啟動炎癥過程。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，SHP-1突變導(dǎo)致了PIP1信號，造成IL-1α和其他細胞因子釋放，促進和維持了炎癥。敲除RIP1或IL-1α可以阻止突變小鼠體內(nèi)過度的炎癥和炎癥相關(guān)組織損傷，恢復(fù)正常傷口愈合。
研究人員報告稱，實驗性藥物necrostatin 1還保護突變小鼠阻止了炎癥驅(qū)動的組織損傷。研究人員設(shè)計這一藥物旨在阻斷RIP1活性。論文的*作者、Kanneganti實驗室博士后人員John Lukens說，敲除控制或促進炎癥的其他蛋白復(fù)合物和細胞因子，則對于小鼠的炎癥或疾病癥狀沒有影響。這一列表包括caspase 1、IL-1β和RIP3等分子。RIP3可與RIP1協(xié)同作用，觸發(fā)一種程序性細胞死亡啟動炎癥。
研究人員指出，當敲除IL-1α時，通過蛋白質(zhì)復(fù)合物NF-kB的信號傳導(dǎo)也下降。NF-kB是炎癥的一個主要調(diào)控因子。這一觀察發(fā)現(xiàn)促使更深入地了解了這一疾病的過程，表明RIP1 和IL-1α是促進炎癥的一個反饋回路。         來源：生物通