生物通報(bào)道  來自南京醫(yī)科大學(xué)和南通大學(xué)的研究人員在小鼠中證實(shí)，Brg1（Brahma-related gene 1）通過表觀遺傳調(diào)控促炎細(xì)胞因子生成，促進(jìn)了非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）發(fā)病。相關(guān)研究論文在線發(fā)表在7月29日肝臟疾病雜志Hepatology上（影響因子11.665）上。南京醫(yī)科大學(xué)的徐涌（Yong Xu）教授和南通大學(xué)的沈愛國(guó)（Aiguo Shen）教授是這篇論文的共同通訊作者。徐涌教授主要從事生物大分子的翻譯后修飾及表觀遺傳修飾在心血管疾病中的作用機(jī)制研究，在國(guó)內(nèi)外SCI收錄雜志發(fā)表論文20余篇。沈愛國(guó)教授主要從事蛋白質(zhì)功能調(diào)節(jié)與疾病關(guān)系的研究，在SCI收錄期刊上發(fā)表論文60余篇。
非酒精性脂肪性肝炎是一種無過量飲酒，表現(xiàn)為在肝脂肪變性的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)肝細(xì)胞喪失、氣球樣變、小葉內(nèi)中性粒細(xì)胞為主的混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的臨床病理綜合征。隨著病情的進(jìn)展，非酒精性脂肪性肝炎還伴有導(dǎo)致肝硬化和其并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括zui常見的肝臟原發(fā)性腫瘤——肝癌。深入解析非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病機(jī)制，有助于zui終找到有效的診斷和治療方法。染色質(zhì)重塑是表觀遺傳研究的一個(gè)重要內(nèi)容，主要包括依賴ATP的物理修飾和共價(jià)性化學(xué)修飾兩種類型。重塑的發(fā)生依賴一系列的復(fù)合物的作用，其中包括ATP依賴的染色質(zhì)改構(gòu)復(fù)合物以及組蛋白修飾酶復(fù)合物。這些修飾過程中任意的異常都會(huì)影響基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)，zui終導(dǎo)致復(fù)雜的疾病。Brg1屬于進(jìn)化上高度保守的SWI/SNF 染色質(zhì)重塑復(fù)合物的成員之一，近年來的研究證實(shí)，Brg1與一些癌癥和神經(jīng)疾病的發(fā)病相關(guān)。
在這篇文章中研究人員報(bào)告稱，發(fā)現(xiàn)在游離脂肪酸或葡萄糖處理的體外培養(yǎng)肝細(xì)胞中，以及非酒精性脂肪性肝炎動(dòng)物模型中Brg1和Brahma （Brm）表達(dá)上調(diào)。在體外細(xì)胞及離體肝組織中，Brg1和Brm占據(jù)在促炎基因的啟動(dòng)子區(qū)域。研究人員發(fā)現(xiàn)，雌二醇（Estradiol）可抑制棕櫚酸誘導(dǎo)及招募Brg1/Brm。進(jìn)而他們證實(shí)招募Brg1和Brm依賴于核因子kappa B/p65；相應(yīng)地，Brg1和Brm又促進(jìn)了p65結(jié)合的穩(wěn)定性。重要的是，研究人員證實(shí)當(dāng)營(yíng)養(yǎng)過剩時(shí)，Brg1/Brm過表達(dá)可促進(jìn)肝細(xì)胞中誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)，與之相反抑制Brg1/Brm則可減弱這一效應(yīng)。進(jìn)一步的機(jī)制研究證實(shí)，Brg1和Brm參與維持了以活性組蛋白修飾為特征的染色質(zhì)微環(huán)境，由此接近轉(zhuǎn)錄機(jī)器。zui后，研究人員證實(shí)用短發(fā)酵RNA耗盡Brg1/Brm，可以抑制肝臟中的炎癥介質(zhì)釋放，顯著改善非酒精性脂肪性肝炎小鼠的肝臟病理學(xué)。
新研究揭示了一條將炎癥基因表觀遺傳調(diào)控與非酒精性脂肪性肝炎起來的Brg1依賴性信號(hào)通路，并為治療干預(yù)這一疾病提供了一個(gè)有潛力的藥物可及的靶點(diǎn)。     來源：生物通