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蛋白質(zhì)折疊

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蛋白質(zhì)折疊-蛋白質(zhì)折疊定義

-定義

結(jié)構(gòu)決定功能，僅僅知道基因組序列并不能使我們充分了解蛋白質(zhì)的功能，更無(wú)法知道它是如何工作的。蛋白質(zhì)可憑借相互作用在細(xì)胞環(huán)境（特定的酸堿度、溫度等）下自己組裝自己，這種自我組裝的過(guò)程被稱(chēng)為。

問(wèn)題被列為“21世紀(jì)的生物物理學(xué)”的重要課題，它是分子生物學(xué)中心法則尚未解決的一個(gè)重大生物學(xué)問(wèn)題。從一級(jí)序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)分子的三級(jí)結(jié)構(gòu)并進(jìn)一步預(yù)測(cè)其功能，是極富挑戰(zhàn)性的工作。研究，尤其是折疊早期過(guò)程，即新生肽段的折疊過(guò)程是全面的zui終闡明中心法則的一個(gè)根本問(wèn)題。

-研究的概況

在生物體內(nèi)，生物信息的流動(dòng)可以分為兩個(gè)部分：*部分是存儲(chǔ)于DNA序列中的遺傳信息通過(guò)轉(zhuǎn)錄和翻譯傳入蛋白質(zhì)的一級(jí)序列中，這是一維信息之間的傳遞，三聯(lián)子密碼介導(dǎo)了這一傳遞過(guò)程；第二部分是肽鏈經(jīng)過(guò)疏水塌縮、空間盤(pán)曲、側(cè)鏈聚集等折疊過(guò)程形成蛋白質(zhì)的天然構(gòu)象，同時(shí)獲得生物活性，從而將生命信息表達(dá)出來(lái)；而蛋白質(zhì)作為生命信息的表達(dá)載體，它折疊所形成的特定空間結(jié)構(gòu)是其具有生物學(xué)功能的基礎(chǔ)，也就是說(shuō)，這個(gè)一維信息向三維信息的轉(zhuǎn)化過(guò)程是表現(xiàn)生命活力所必需的。

自從20世紀(jì)60年代，Anfinsen基于還原變性的牛胰RNase在不需其他任何物質(zhì)幫助下，僅通過(guò)去除變性劑和還原劑就使其恢復(fù)天然結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了“多肽鏈的氨基酸序列包含了形成其熱力學(xué)上穩(wěn)定的天然構(gòu)象所必需的全部信息”的“自組裝學(xué)說(shuō)”以來(lái)，隨著對(duì)研究的廣泛開(kāi)展，人們對(duì)理論有了進(jìn)一步的補(bǔ)充和擴(kuò)展。Anfinsen的“自組裝熱力學(xué)假說(shuō)”得到了許多體外實(shí)驗(yàn)的證明，的確有許多蛋白在體外可進(jìn)行可逆的變性和復(fù)性，尤其是一些小分子量的蛋白，但是并非所有的蛋白都如此。而且由于特殊的環(huán)境因素，體內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊遠(yuǎn)非如此。

體內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊往往需要有其他輔助因子的參與，并伴隨有ATP的水解。因此，Ellis 于1987年提出了的“輔助性組裝學(xué)說(shuō)”。這表明蛋白質(zhì)的折疊不僅僅是一個(gè)熱力學(xué)的過(guò)程，顯然也受到動(dòng)力學(xué)的控制。有的學(xué)者基于有些相似氨基酸序列的蛋白質(zhì)具有不同的折疊結(jié)構(gòu)，而另外一些不同氨基酸序列的蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上卻相似的現(xiàn)象，提出了mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)可能作為一種遺傳密碼從而影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的假說(shuō)。但目前為止，該假說(shuō)尚沒(méi)有任何實(shí)驗(yàn)證據(jù)，只有一些純數(shù)學(xué)論證[3]。那么，蛋白質(zhì)的氨基酸序列究竟是如何確定其空間構(gòu)象的呢？圍繞這一問(wèn)題科研人員已進(jìn)行了大量出色的工作，但迄今為止我們對(duì)蛋白質(zhì)的折疊機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍是不完整的，甚至有些方面還存在著錯(cuò)誤的觀點(diǎn)。

-機(jī)制的理論模型

框架模型（Framework Model）

框架模型假設(shè)蛋白質(zhì)的局部構(gòu)象依賴(lài)于局部的氨基酸序列。在多肽鏈折疊過(guò)程的起始階段, 先迅速形成不穩(wěn)定的二級(jí)結(jié)構(gòu)單元；稱(chēng)為“flickering cluster”, 隨后這些二級(jí)結(jié)構(gòu)靠近接觸, 從而形成穩(wěn)定的二級(jí)結(jié)構(gòu)框架；zui后，二級(jí)結(jié)構(gòu)框架相互拼接，肽鏈逐漸緊縮，形成了蛋白質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)。這個(gè)模型認(rèn)為即使是一個(gè)小分子的蛋白也可以一部分一部分的進(jìn)行折疊, 其間形成的亞結(jié)構(gòu)域是折疊中間體的重要結(jié)構(gòu)。

疏水塌縮模型（Hydrophobic Collapse Model）

在疏水塌縮模型中，疏水作用力被認(rèn)為是在過(guò)程中起決定性作用的力的因素。在形成任何二級(jí)結(jié)構(gòu)和三級(jí)結(jié)構(gòu)之前首先發(fā)生很快的非特異性的疏水塌縮。

擴(kuò)散-碰撞-粘合機(jī)制（Diffusion-Collision-Adhesion Model）

該模型認(rèn)為蛋白質(zhì)的折疊起始于伸展肽鏈上的幾個(gè)位點(diǎn)，在這些位點(diǎn)上生成不穩(wěn)定的二級(jí)結(jié)構(gòu)單元或者疏水簇，主要依靠局部序列的進(jìn)程或中程（3-4個(gè)殘基）相互作用來(lái)維系。它們以非特異性布朗運(yùn)動(dòng)的方式擴(kuò)散、碰撞、相互黏附，導(dǎo)致大的結(jié)構(gòu)生成并因此而增加了穩(wěn)定性。進(jìn)一步的碰撞形成具有疏水核心和二級(jí)結(jié)構(gòu)的類(lèi)熔球態(tài)中間體的球狀結(jié)構(gòu)。球形中間體調(diào)整為致密的、無(wú)活性的類(lèi)似天然結(jié)構(gòu)的高度有序熔球態(tài)結(jié)構(gòu)。zui后無(wú)活性的高度有序熔球態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾挠谢盍Φ奶烊粦B(tài)。

成核-凝聚-生長(zhǎng)模型（Nuclear-Condensation-Growth Model）

根據(jù)這種模型，肽鏈中的某一區(qū)域可以形成“折疊晶核”，以它們?yōu)楹诵?，整個(gè)肽鏈繼續(xù)折疊進(jìn)而獲得天然構(gòu)象。所謂“晶核”實(shí)際上是由一些特殊的氨基酸殘基形成的類(lèi)似于天然態(tài)相互作用的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這些殘基間不是以非特異的疏水作用維系的，而是由特異的相互作用使這些殘基形成了緊密堆積。晶核的形成是折疊起始階段限速步驟。

拼版模型（Jig-Saw Puzzle Model）

此模型的中心思想就是多肽鏈可以沿多條不同的途徑進(jìn)行折疊, 在沿每條途徑折疊的過(guò)程中都是天然結(jié)構(gòu)越來(lái)越多, zui終都能形成天然構(gòu)象, 而且沿每條途徑的折疊速度都較快, 與單一途徑折疊方式相比, 多肽鏈速度較快, 另一方面, 外界生理生化環(huán)境的微小變化或突變等因素可能會(huì)給單一折疊途徑造成較大的影響，而對(duì)具有多條途徑的折疊方式而言, 這些變化可能給某條折疊途徑帶來(lái)影響, 但不會(huì)影響另外的折疊途徑, 因而不會(huì)從總體上干擾多肽鏈的折疊, 除非這些因素造成的變化太大以致于從根本上影響多肽鏈的折疊。

-分子伴侶

1978 年,Laskey 在進(jìn)行組蛋白和DNA 在體外生理離子強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn),必須要有一種細(xì)胞核內(nèi)的酸性蛋白———核質(zhì)素（nucleoplasmin）存在時(shí),二者才能組裝成核小體,否則就發(fā)生沉淀。據(jù)此Laskey 稱(chēng)它為“分子伴侶”。分子伴侶是指能夠結(jié)合和穩(wěn)定另外一種蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定構(gòu)象,并能通過(guò)有控制的結(jié)合和釋放,促進(jìn)新生多肽鏈的折疊、多聚體的裝配或降解及細(xì)胞器蛋白的跨膜運(yùn)輸?shù)囊活?lèi)蛋白質(zhì) [10，11] 。分子伴侶是從功能上定義的,凡具有這種功能的蛋白質(zhì)都是分子伴侶,它們的結(jié)構(gòu)可以*不同。這一概念目前已延伸到許多蛋白質(zhì),現(xiàn)已鑒定出來(lái)的分子伴侶主要屬于三類(lèi)高度保守的蛋白質(zhì)家族[12]：stress 90 family、stress 70 family、stress 60 family。其中stress 60 family存在于真核生物的線粒體（在浦乳動(dòng)物中稱(chēng)為Hsp58）、葉綠體（稱(chēng)為cpn60）中，在原核生物的細(xì)胞質(zhì)中，它被稱(chēng)為GroEL。

-意義和前景

機(jī)制的闡明將揭示生命體內(nèi)的第二套遺傳密碼，這是它的理論意義。的研究，比較狹義的定義就是研究蛋白質(zhì)特定三維空間結(jié)構(gòu)形成的規(guī)律、穩(wěn)定性和與其生物活性的關(guān)系。在概念上有熱力學(xué)的問(wèn)題和動(dòng)力學(xué)的問(wèn)題；蛋白質(zhì)在體外折疊和在細(xì)胞內(nèi)折疊的問(wèn)題；有理論研究和實(shí)驗(yàn)研究的問(wèn)題。這里zui根本的科學(xué)問(wèn)題就是多肽鏈的一級(jí)結(jié)構(gòu)到底如何決定它的空間結(jié)構(gòu)？既然前者決定后者，一級(jí)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)之間肯定存在某種確定的關(guān)系，這是否也像核苷酸通過(guò)“三聯(lián)密碼”決定氨基酸順序那樣有一套密碼呢？有人把這設(shè)想的一級(jí)結(jié)構(gòu)決定空間結(jié)構(gòu)的密碼叫作“第二遺傳密碼”。

如果說(shuō)“三聯(lián)密碼”已被破譯而實(shí)際上已成為明碼，那么破譯“第二遺傳密碼”正是“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)”從理論上zui直接地去解決蛋白質(zhì)的折疊問(wèn)題，這是蛋白質(zhì)研究zui后幾個(gè)尚未揭示的奧秘之一。“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)”屬于理論方面的熱力學(xué)問(wèn)題。就是根據(jù)測(cè)得的蛋白質(zhì)的一級(jí)序列預(yù)測(cè)由Anfinsen原理決定的特定的空間結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)氨基酸序列，特別是編碼蛋白質(zhì)的核苷酸序列的測(cè)定現(xiàn)在幾乎已經(jīng)成為常規(guī)技術(shù)，從互補(bǔ)DNA（cDNA）序列可以根據(jù)“三聯(lián)密碼”推定氨基酸序列，這些在上一世紀(jì)獲得重大突破的分子生物學(xué)技術(shù)，大大加速了蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)的測(cè)定。目前蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)中已經(jīng)存有大約17萬(wàn)個(gè)蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)，但是測(cè)定了空間結(jié)構(gòu)的蛋白大約只有1．2萬(wàn)個(gè)，這中間有許多是很相似的同源蛋白，而真正不同的蛋白只有1000多個(gè)。隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃的勝利完成，解讀了人類(lèi)DNA的全序列，蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)增長(zhǎng)必定會(huì)出現(xiàn)爆炸的態(tài)勢(shì)，而空間結(jié)構(gòu)測(cè)定的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后，因此二者之間還會(huì)形成更大的距離，這就更需要進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)。

同時(shí)，它還存在重要的潛在應(yīng)用前景，例如以下幾個(gè)方面：

利用DNA重組技術(shù)可以將外源基因?qū)胨拗骷?xì)胞。但重組基因的表達(dá)產(chǎn)物往往形成無(wú)活性的、不溶解的包涵體。折疊機(jī)制的闡明對(duì)包涵體的復(fù)性會(huì)有重要幫助。

DNA重組和多肽合成技術(shù)的發(fā)展使我們能夠按照自己的意愿設(shè)計(jì)較長(zhǎng)的多肽鏈。但由于我們無(wú)法了解這一多肽將折疊為何種構(gòu)象，從而無(wú)法按照自己意愿設(shè)計(jì)我們需要的、具有特定功能的蛋白質(zhì)。

許多疾病，如阿茲海默癥（Alzheimer's），瘋牛病（Mad Cow, BSE），可傳播性海綿狀腦?。–JD），肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（ALS），還有帕金森氏癥（Parkinson's）等正是由于一些細(xì)胞內(nèi)的重要蛋白發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚沉或錯(cuò)誤折疊而造成的。因此，深入了解與錯(cuò)誤折疊的關(guān)系對(duì)于這些疾病的致病機(jī)制的闡明以及治療方法的尋找將大有幫助。

基因組序列的發(fā)展使我們得到了大量的蛋白質(zhì)序列，結(jié)構(gòu)信息的獲得對(duì)于揭示它們的生物學(xué)功能是十分重要的。依靠現(xiàn)有手段（X-ray晶體衍射、NMR及電鏡）測(cè)定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)需要較長(zhǎng)的時(shí)間，因此結(jié)構(gòu)解析的步伐已落后于發(fā)現(xiàn)新蛋白的步伐。而結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的方法雖然速度較快，但可靠性并不高，只有當(dāng)我們對(duì)于維持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，驅(qū)動(dòng)的理化因素更為了解，這一方法才可能有根本的改進(jìn)。另外，我們對(duì)于蛋白質(zhì)相互作用、配體與蛋白質(zhì)的作用等結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究也有賴(lài)于機(jī)制的闡明。

-與“折疊病”

人們對(duì)由于基因突變?cè)斐傻鞍踪|(zhì)分子中僅僅一個(gè)氨基酸殘基的變化就引起疾病的情況已有所了解，即所謂“分子病”，如地中海鐮刀狀紅血球貧血癥就是因?yàn)檠t蛋白分子中第六位的*突變成了頡氨酸。現(xiàn)在則發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)分子的氨基酸序列沒(méi)有改變，只是其結(jié)構(gòu)或者說(shuō)構(gòu)象有所改變也能引起疾病，那就是所謂“構(gòu)象病”，或稱(chēng)“折疊病”。

大家都知道的瘋牛病，它是由一種稱(chēng)為Prion的蛋白質(zhì)的感染引起的，這種蛋白質(zhì)也可以感染人而引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在正常機(jī)體中，Prion是正常神經(jīng)活動(dòng)所需要的蛋白質(zhì)，而致病Prion與正常Prion的一級(jí)結(jié)構(gòu)*相同，只是空間結(jié)構(gòu)不同。這一疾病的研究涉及到許多生物學(xué)的基本問(wèn)題。一級(jí)結(jié)構(gòu)*相同的蛋白質(zhì)為什么會(huì)有不同的空間結(jié)構(gòu)，這與Anfinsen原理是否矛盾？顯然這里有蛋白質(zhì)的能量和穩(wěn)定性問(wèn)題。

從來(lái)認(rèn)為蛋白結(jié)構(gòu)的變化來(lái)自于序列的變化，而序列的變化來(lái)自于基因的變化，生命信息從核酸傳遞到蛋白。而致病Prion的信息已被諾貝爾獎(jiǎng)獲得者普魯辛納證明不是來(lái)自基因的變化，致病蛋白Prion導(dǎo)致正常蛋白Prion轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏〉恼郫B狀態(tài)是通過(guò)蛋白分子間的作用而感染！這種相互作用的本質(zhì)和機(jī)制是什么？?jī)H僅改變了折疊狀態(tài)的分子又如何導(dǎo)致嚴(yán)重的疾??？這些問(wèn)題都不能用傳統(tǒng)的概念給予滿(mǎn)意的解釋?zhuān)虼嗽诳茖W(xué)界引起激烈的爭(zhēng)論，有關(guān)研究的強(qiáng)度和競(jìng)爭(zhēng)性也隨之大大增強(qiáng)。

由于異常而造成分子聚集甚至沉淀或不能正常轉(zhuǎn)運(yùn)到位所引起的疾病還有老年性癡呆癥、囊性纖維病變、家族性高*癥、家族性淀粉樣蛋白癥、某些腫瘤、白內(nèi)障等等。由于分子伴侶在中至關(guān)重要的作用，分子伴侶本身的突變顯然會(huì)引起異常而引起折疊病。隨著研究的深入，人們會(huì)發(fā)現(xiàn)更多疾病的真正病因和更針對(duì)性的治療方法，設(shè)計(jì)更有效的藥物?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)有些小分子可以穿越細(xì)胞作為配體與突變蛋白結(jié)合，從而使原已失去作戰(zhàn)能力的突變蛋白逃逸“蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)”而“帶傷作戰(zhàn)”。這種小分子被稱(chēng)為“藥物分子伴侶”，有希望成為治療“折疊病”的新藥。新生肽的折疊問(wèn)題或問(wèn)題不僅具有重大的科學(xué)意義，除了上面提到的在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用價(jià)值外，在生物工程上具有極大的應(yīng)用價(jià)值?；蚬こ毯偷鞍坠こ桃呀?jīng)逐漸發(fā)展成為產(chǎn)值以數(shù)十億美元計(jì)的大產(chǎn)業(yè)，進(jìn)入21世紀(jì)后，還將會(huì)有更大的發(fā)展。但是當(dāng)前經(jīng)常遇到的困難，是在簡(jiǎn)單的微生物細(xì)胞內(nèi)引入異體DNA后所合成的多肽鏈往往不能正確折疊成為有生物活性的蛋白質(zhì)而形成不溶解的包含體或被降解。這一“瓶頸”問(wèn)題的*解決有待于對(duì)新生肽鏈折疊更多的認(rèn)識(shí)。

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