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上海酶聯(lián)生物研究所
上海酶聯(lián)生物研究所
閱讀：994發(fā)布時間：2010-4-11
Science上發(fā)表了三氧化二砷（俗稱砒霜）治療急性早幼粒細胞性白血病（APL）分子機制的研究成果，該研究揭示了癌蛋白PML-RAR 是砷劑治療APL的直接藥物靶點。他們發(fā)現(xiàn)三氧化二砷直接與癌蛋白PML端的“鋅指”結(jié)構(gòu)中的半*結(jié)合，誘導蛋白質(zhì)發(fā)生構(gòu)象變化和多聚化，繼而發(fā)生SUMO化、泛素化修飾而被蛋白酶體降解。癌蛋白的降解zui終導致白血病細胞走向分化和凋亡。使APL成為人類急性白血病分子靶向治療取得臨床治愈的成功范例。
這一成果豐富了APL靶向治療的理論，對于推動其它類型白血病和實體瘤的分子靶向治療研究也具有十分重要的指導意義。該項研究所取得的突破是與*上海生命*生化細胞所和藥物所，中國科學技術(shù)大學合肥國家同步輻射實驗室和生命*等多家單位精誠合作、聯(lián)合攻關(guān)的結(jié)晶。
APL是一種特殊類型的急性髓細胞性白血病，具有特征性的PML-RAR 癌蛋白。APL曾經(jīng)被認為是zui為兇險的白血病之一，很多患者在發(fā)病早期即死于嚴重出血而缺乏有效的治療方法。1985年，上海血研所王振義教授在上應(yīng)用全反式維甲酸（ATRA）治療APL患者取得成功，80%以上患者可以*緩解，但短期內(nèi)容易復發(fā)。上世紀90年代，在哈爾濱醫(yī)科大學張庭棟教授等應(yīng)用傳統(tǒng)中藥三氧化二砷治療APL患者取得療效的基礎(chǔ)上，上海血研所陳竺、陳賽娟研究員等用三氧化二砷成功治療全反式維甲酸耐藥復發(fā)的APL患者，并發(fā)現(xiàn)砷劑誘導白血病細胞分化和凋亡的雙重藥理學機制。他們經(jīng)過進一步臨床實踐證明全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合應(yīng)用可以使約90％的APL患者達到5年無病生存，且未見明顯長期毒性作用，從而使APL成為*種基本可以被治愈的急性髓細胞性白血病。“追本溯源”，揭示臨床現(xiàn)象所蘊涵的科學本質(zhì)，闡釋藥物的分子靶點和機制，對于認識惡性腫瘤的發(fā)病機制和探索治療理論的創(chuàng)新都具有重要意義。全反式維甲酸通過靶向結(jié)合到癌蛋白PML-RAR 的維甲酸受體（RAR ）結(jié)構(gòu)域，重新啟動髓系細胞的分化基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，誘導白血病細胞分化成熟繼而凋亡。但長期困擾著研究人員的問題是：三氧化二砷的直接分子靶點和分子機理是什么？
基于對前期研究結(jié)果的分析和對重要科學問題的敏感性，陳竺、陳賽娟首先提出：砷劑很可能直接靶向PML-RAR 癌蛋白，發(fā)揮特異性治療作用。藥物分子靶點的研究首先需要解決的難題是對藥物進行標記和示蹤。三氧化二砷是一種小分子無機化合物，難以標記。研究人員巧妙地借助兩種有機砷-一種用*加以標記，另一種則在與蛋白相鄰巰基結(jié)合后可以發(fā)出紅色熒光信號，證實了砷劑在細胞內(nèi)可以直接結(jié)合癌蛋白PML-RAR ，而未標記的三氧化二砷則能競爭性抑制此種結(jié)合。進一步的追蹤則將砷的結(jié)合部位定位到癌蛋白上的PML結(jié)構(gòu)域。隨后，研究人員利用生物技術(shù)合成PML結(jié)構(gòu)域蛋白，通過多種質(zhì)譜和光譜學分析證實砷通過與半*形成砷硫配位共價鍵結(jié)合到PML結(jié)構(gòu)域上。他們又與其他課題組合作，借助結(jié)構(gòu)生物學和生物物理學的方法解析了砷與PML蛋白結(jié)合的配位模式和局部結(jié)構(gòu)。PML-RAR 癌蛋白的PML部分含有鋅指結(jié)構(gòu)域，生理條件下與鋅結(jié)合，研究者通過核磁共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)砷在較高濃度下可以競爭性替換鋅與蛋白的結(jié)合。接著，他們又解析了砷的結(jié)合如何決定該癌蛋白的命運這一問題，通過細胞內(nèi)、外的實驗發(fā)現(xiàn)砷劑結(jié)合PML結(jié)構(gòu)域后誘導蛋白質(zhì)構(gòu)象變化和多聚化，促進其與一種介導翻譯后修飾的酶UBC9之間的相互作用增強，使癌蛋白更容易被一種類泛素樣蛋白SUMO修飾，繼而發(fā)生泛素化修飾而被蛋白酶體降解。癌蛋白的降解zui終導致白血病細胞走向分化和凋亡。使APL成為人類急性白血病分子靶向治療取得臨床治愈的成功范例。這一研究成果不僅闡釋了三氧化二砷治療APL的藥物分子靶點和分子機制，其更為深遠的意義在于：*，全反式維甲酸和砷劑分別靶向結(jié)合到同一癌蛋白的不同區(qū)域而發(fā)揮協(xié)同作用，誘導白血病細胞分化凋亡，為*的新策略提供了理論和實踐依據(jù)。第二、砷劑是一種具有2000多年歷史記載的古老中藥，用現(xiàn)代科學手段揭示中藥的分子作用機制，將促進我國科學家對祖國傳統(tǒng)醫(yī)學寶庫進行深入探索和挖掘。第三，這一研究成果是多學科多研究領(lǐng)域的整合和交叉的結(jié)果，為臨床科學研究開拓了新的途徑。該研究以上海血研所老中青三代科研隊伍為核心，聯(lián)合了國內(nèi)外多家科研機構(gòu)，包括*上海生命*生化細胞所和藥物所，中科院高能物理研究所，中國科學技術(shù)大學生命*，合肥國家同步輻射實驗室，中科院動物所，中法生命科學與基因組研究中心，法國巴黎第七大學等多家單位的課題組，精誠合作，聯(lián)合攻關(guān)而共同取得了突破。該研究得到了國家863計劃，973計劃，國家自然科學基金，上海市重大科技專項基金等的資助。
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