來自新加坡分子與細(xì)胞生物學(xué)研究院，癌癥與發(fā)育細(xì)胞生物學(xué)部的研究人員獲得了YAP－TEAD4復(fù)合物在YAP因子N端結(jié)構(gòu)域相互作用，以及在 TEAD4 C端結(jié)構(gòu)域與YAP相互作用的晶體結(jié)構(gòu)，從中研究人員認(rèn)為YAP中的PXXΦP片段是與TEAD4相互作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，這為研究Hippo 信號(hào)通路提供了重要的分子機(jī)理線索。這一研究成果公布在《Genes Development》雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是新加坡分子與細(xì)胞生物學(xué)研究院宋海衛(wèi)博士，其早年畢業(yè)于河南大學(xué)化學(xué)系，之后進(jìn)入中科院生物物理研究院進(jìn)行分子生物學(xué)方面的學(xué)習(xí)，1998年獲得利茲大學(xué)（The University of Leeds）分子生物學(xué)專業(yè)博士學(xué)位。目前任新加坡分子與細(xì)胞生物學(xué)研究所資深研究員。
Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是幾年前發(fā)現(xiàn)的一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路是參與調(diào)控器官大小發(fā)育的關(guān)鍵信號(hào)通路，這一觀點(diǎn)首先在果蠅中被發(fā)現(xiàn)，后來的研究發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物的發(fā)育過程中Hippo有相同的功能。06年Cell發(fā)表的一篇文章證實(shí)Hippo是一種細(xì)胞分裂和死亡的控制開關(guān)。Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡和限制細(xì)胞增殖調(diào)控器官大小的發(fā)育，越來越多的證據(jù)表明，Hippo信號(hào)的調(diào)控可能與人類的腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。
在這篇文章中，研究人員獲得了YAP－TEAD4復(fù)合物在YAP因子N端結(jié)構(gòu)域相互作用，以及在TEAD4 C端結(jié)構(gòu)域與YAP相互作用的晶體結(jié)構(gòu)，從中研究人員進(jìn)行了深入分析，包括了一系列的變異分析，研究人員認(rèn)為YAP中的PXXΦP片段是與TEAD4相互作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。
YAP基因在文獻(xiàn)中首先是在果蠅實(shí)驗(yàn)中引起人們的注意，果蠅中的YAP基因，又稱為Yorkie （Yki），作用是促進(jìn)細(xì)胞分裂和細(xì)胞生存，并受其它幾個(gè)基因調(diào)控，如：Hippo （Hpo）, Salvador （Sav）, Warts （Wts）, 和Mats。這些調(diào)控途徑上游基因中任何一個(gè)發(fā)生變異或者Yki基因的過量表達(dá)將會(huì)引起果蠅眼睛或者翅膀細(xì)胞的過量生長(zhǎng)。這種促進(jìn)細(xì)胞分裂和細(xì)胞生存的作用的偶聯(lián)是*的——其它能促進(jìn)細(xì)胞分裂的基因如Myc，卻會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的死亡。
研究人員通過晶體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，YAP的N端區(qū)域能折疊成兩個(gè)短小的螺旋，和一個(gè)延長(zhǎng)的，包含PXXΦP片段的環(huán)，而TEAD4的C端結(jié)構(gòu)域則是一種類似免疫球蛋白的折疊結(jié)構(gòu)。研究人員認(rèn)為YAP與TEAD4相互作用主要是通過這兩個(gè)短小的螺旋。
之后他們進(jìn)行了點(diǎn)突破分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)于YAP相互作用至關(guān)重要的蛋白殘基同樣也在其轉(zhuǎn)換活性中扮演了重要角色，從而研究人員認(rèn)為，YAP中的PXXΦP片段是與TEAD4相互作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。
近期另外一組中國科學(xué)家也進(jìn)行了相關(guān)研究，他們發(fā)現(xiàn)在Hippo的下游存在一種轉(zhuǎn)錄激活子Yki/YAP/TAZ。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，Hippo pathway kinase cascade（Hippo通路級(jí)聯(lián)激酶）通過磷酸化和促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位來抑制YAP及其同系物 TAZ的功能。TEAD家族轉(zhuǎn)錄因子是進(jìn)化上保守的影響YAP生物功能的關(guān)鍵因子。
他們認(rèn)為Yap是一個(gè)候選的致癌基因，而Hippo通路上的其他幾個(gè)因子是腫瘤抑制因子。如果Hippo通路功能失調(diào)將導(dǎo)致癌細(xì)胞喪失接觸性抑制（癌細(xì)胞不受接觸性抑制局限將更容易擴(kuò)散，腫瘤灶將更快地?cái)U(kuò)散）。
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Genes Dev. 2010 Feb 1;24（3）:290-300.
Structural basis of YAP recognition by TEAD4 in the hippo pathway.
Chen L, Chan SW, Zhang X, Walsh M, Lim CJ, Hong W, Song H.
The Cancer and Developmental Cell Biology Division, Institute of Molecular and Cell Biology, Proteos, Singapore.
ABSTRACT
The Hippo signaling pathway controls cell growth, proliferation, and apoptosis by regulating the expression of target genes that execute these processes. Acting downstream from this pathway is the YAP transcriptional coactivator, whose biological function is mediated by the conserved TEAD family transcription factors. The interaction of YAP with TEADs is critical to regulate Hippo pathway-responsive genes. Here, we describe the crystal structure of the YAP-interacting C-terminal domain of TEAD4 in complex with the TEAD-interacting N-terminal domain of YAP.
The structure reveals that the N-terminal region of YAP is folded into two short helices with an extended loop containing the PXXPhiP motif in between, while the C-terminal domain of TEAD4 has an immunoglobulin-like fold. YAP interacts with TEAD4 mainly through the two short helices. Point mutations of TEAD4 indicate that the residues important for YAP interaction are required for its transforming activity. Mutagenesis reveals that the PXXPhiP motif of YAP, although making few contacts with TEAD4, is important for TEAD4 interaction as well as for the transforming activity.
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