您所在位置：請輸入產(chǎn)品關鍵字：
廈門大學發(fā)表癌癥研究新成果
點擊次數(shù)：169 發(fā)布時間：2015-3-6
來自廈門大學的研究人員在新研究中證實，Yap整合Hippo信號及未折疊蛋白反應(UPR)阻止了肝臟過度生長及腫瘤發(fā)生。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2月19日的《自然通訊》(Nature Communications)雜志上。
廈門大學生命科學學院的周大旺(Dawang Zhou)教授以及陳蘭芬(Lanfen Chen)教授是這篇論文的共同通訊作者。兩位教授均主要從事Hippo信號通路研究。
Hippo信號通路是幾年前發(fā)現(xiàn)的一個信號轉導通路，在進化過程中非常保守，在多細胞動物果蠅、小鼠、哺乳動物中都存在Hippo。zui早研究人員在果蠅中就發(fā)現(xiàn)Hippo信號傳導路徑是調(diào)節(jié)細胞大小，器官體積的主要信號通路，之后又有研究證明這條信號通路還調(diào)控了干細胞自我更新及組織再生，特別是與人類的腫瘤發(fā)生密切相關(延伸閱讀：同濟大學科學家PNAS解析致癌信號通路)。
Yap是Hippo信號通路下游的主要效應因子,從果蠅到哺乳動物高度保守。Yap能夠進入細胞核,與核內(nèi)的轉錄因子相互結合,啟動下游靶基因的轉錄，促進器官生長。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，Yap的異常表達與胃癌、肺癌等多種癌癥息息相關。
對真核細胞來說，內(nèi)質網(wǎng)(ER)承擔著新生蛋白質的合成、折疊、修飾和轉運。另外，內(nèi)質網(wǎng)也是脂質合成和細胞內(nèi)鈣庫的主要部位。各種生理和病理因素如缺血缺氧、營養(yǎng)剝奪、內(nèi)質網(wǎng)鈣離子缺失、蛋白質糖基化和二硫鍵形成受阻，氧化應激及其病毒細菌感染等均可導致內(nèi)質網(wǎng)應激(ERS)。生物通 www.ebiotrade。。ｃｏｍ
ERS時ER內(nèi)蛋白質超過了ER的蛋白質折疊或降解能力，導致ER畸變蛋白質聚集，就會引起未折疊蛋白反應(UPR)。UPR通過相關感受器發(fā)出一系列的調(diào)節(jié)信號用以提高ER的折疊能力，加快錯誤折疊或未折疊蛋白的降解，限制mRNA翻譯速度以減輕客戶蛋白負荷。近來多種證據(jù)支持人類和小鼠URP可保持ER內(nèi)穩(wěn)態(tài)和阻止細胞凋亡，這一機制可能是多種疾病的病原學基礎。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)哺乳動物Hippo直系同源物Mst1/2或調(diào)控因子WW45喪失，可導致ER相關的UPR顯著擴大。有趣的是，采用?；?(Tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)抑制UPR，可通過促進Hippo下游效應因子Yap出核及降解來抑制Mst1/2突變驅動的肝臟過度生長及腫瘤形成。Yap是UPR活化以及內(nèi)質網(wǎng)擴張緩解內(nèi)質網(wǎng)應激的必要條件。
研究人員發(fā)現(xiàn)在UPR適應階段，PERK激酶- eIF2α軸激活了Yap，而持續(xù)長時間內(nèi)質網(wǎng)應激誘導的Hippo信號則在一個負反饋環(huán)中觸動組裝GADD34/PP1復合物，抑制Yap并促進了凋亡。重要的是，他們在相當一部分的人類肝細胞癌(HCC)中發(fā)現(xiàn)了與Yap激活相關的UPR信號下調(diào)。
由此，研究人員得出結論：Yap整合Hippo和UPR信號控制了肝臟的大小和腫瘤發(fā)生。