脂滴（lipid droplets）是重要的細(xì)胞器，對維持細(xì)胞正常的能量代謝和生理功能至關(guān)重要。脂滴與其它細(xì)胞器相互作用，響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境變化，動態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞的脂類代謝和能量平衡。當(dāng)細(xì)胞器功能改變時(shí)，不僅會引起細(xì)胞器應(yīng)激反應(yīng)（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非折疊蛋白反應(yīng)、線粒體非折疊蛋白反應(yīng)），還將導(dǎo)致能量代謝變化（肥胖、糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病相關(guān)）。

在真核細(xì)胞中，細(xì)胞核核仁的主要功能是核糖體生物發(fā)生（ribosome biogenesis），包括 rDNA 的轉(zhuǎn)錄，rRNA 合成、加工及核糖體亞單位的組裝等過程。當(dāng)核糖體生物發(fā)生過程受到干擾或破壞，細(xì)胞會進(jìn)入一種狀態(tài)，即核仁應(yīng)激（nucleolus stress）。已有研究表明核仁應(yīng)激會引起抑癌基因 p53 的激活，從而抑制細(xì)胞周期甚至促進(jìn)細(xì)胞凋亡來適應(yīng)核仁應(yīng)激。但核糖體的生物發(fā)生是細(xì)胞內(nèi)非常耗能的生物過程，因此，核仁應(yīng)激是否會影響脂代謝呢？

模式生物秀麗線蟲被廣泛用于生命科學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域。利用秀麗線蟲全基因組遺傳篩選優(yōu)勢，中國科學(xué)院昆明動物研究所研究員梁斌課題組尋找影響脂滴大小和脂肪儲存的基因或信號通路，發(fā)現(xiàn) rrp- 8 基因突變后出現(xiàn)脂滴顯著增大、脂肪過多積累現(xiàn)象。rrp- 8 主要參與 rRNA 的前處理加工，其突變后導(dǎo)致核糖體合成受到明顯抑制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，和 rrp- 8 基因突變體表型類似，無論是利用抗霉素 D（Actinomycin D）抑制 rDNA 轉(zhuǎn)錄，還是 pro-2/pro- 3 等參與 rRNA 加工處理的突變體線蟲，都會出現(xiàn)脂滴增大和脂肪過多積累，這表明核仁應(yīng)激改變了能量代謝，導(dǎo)致脂肪積累。研究還發(fā)現(xiàn)，核仁應(yīng)激引起的脂肪積累不依賴于已知的轉(zhuǎn)錄因子 P53 蛋白，而是作用于另外一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白 FoxA/PHA-4。核仁應(yīng)激通過核糖體蛋白 RPL11/RPL5，上調(diào)位于細(xì)胞核中的 PHA- 4 表達(dá)，轉(zhuǎn)錄激活脂肪合成基因的表達(dá)，促進(jìn)脂肪合成和積累。值得注意的是，核仁應(yīng)激引起的脂肪積累有利于秀麗線蟲抵抗饑餓。

該研究新發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞器應(yīng)激和脂代謝相關(guān)，即核仁應(yīng)激激活轉(zhuǎn)錄因子 PHA-4/FoxA，上調(diào)脂肪合成，把能量轉(zhuǎn)為脂肪儲存。相關(guān)研究成果以 FOXA/PHA-4 Senses Nucleolar Stress to Regulate Lipid Accumulation in Caenorhabditis elegans 為題，發(fā)表在《自然 - 通訊》上，昆明動物所博士研究生吳杰宇、姜雪為論文共同*作者，梁斌、昆明學(xué)院教授鄒曉菊為共同通訊作者。該研究得到了中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B 類）、國家自然科學(xué)基金、云南省科技人才、云南省中青年學(xué)術(shù)后備人才等項(xiàng)目資助。

核仁應(yīng)激導(dǎo)致脂肪積累分子機(jī)制。破壞核糖體發(fā)生過程導(dǎo)致核仁應(yīng)激，核糖體蛋白 RPL11/RPL5 響應(yīng)核仁應(yīng)激，把信號傳遞給轉(zhuǎn)錄因子 PHA-4/FOXA，增強(qiáng) PHA- 4 與脂肪合成基因 pod-2（編碼乙酰輔酶 A 羧化酶 acetyl-CoA carboxylase，ACC）、fasn-1（編碼脂肪酸合成酶 fatty acid synthase，F(xiàn)AS）和 dgat-2（編碼二酯酰甘油?；D(zhuǎn)移酶 diglyceride acyltransferase）的結(jié)合及轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)脂肪合成和積累。