來自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院研究人員的新研究的兩個(gè)發(fā)現(xiàn)支持了一種新的策略——可注射抗體 ，用于降低血脂，從而潛在地預(yù)防冠狀動(dòng)脈疾病和其他由于脂肪，膽固醇和其他物質(zhì)在動(dòng)脈壁上積累引起的疾病。

新方法針對一種稱為 ANGPTL3 的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)是從血液中清除甘油三酯和其他脂肪分子的酶的調(diào)節(jié)劑。近年來的研究暗示了 ANGPTL3 基因中遺傳突變的功能可能會(huì)降低甘油三酯，低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平。

正如在“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”網(wǎng)上公布的一篇論文中所報(bào)道的，Penn Medicine，Regeneron Pharmaceuticals 的研究人員和一組合作者在人類和小鼠中都研究了 ANGPTL3。他們發(fā)現(xiàn)用調(diào)查性注射抗體阻斷 ANGPTL3 活性，稱為依尼卡單抗，人類研究參與者將甘油三酯降低高達(dá) 76%，降低 LDL 膽固醇 23%，并在大鼠模型中大大逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化征象。

研究還包括大約 188,000 人的人類遺傳學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)與具有*功能的 ANGPTL3 相比，禁用 ANGPTL3 的突變攜帶者的冠狀動(dòng)脈疾病事件減少了近 40%。

“在診所，我治療了很多高甘油三酯的患者，但是我們目前的藥物在許多情況下并沒有降低甘油三酯的含量，我很高興新治療的前景更加強(qiáng)大 ”研究共同作者理查德·鄧巴爾醫(yī)學(xué)博士，助理教授心血管醫(yī)學(xué)和 Penn 的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和人類遺傳學(xué)部門的成員說。 “看到有遺傳缺陷的人實(shí)際上似乎受到心臟病的保護(hù)是非常令人放心的，我認(rèn)為對于靶向 ANGPTL3 途徑的治療方法來說，這真的很好。”

美國心臟病學(xué)雜志（JACC）3 月發(fā)表在 Penn 醫(yī)學(xué)雜志上的哈佛醫(yī)學(xué)院，圣路易斯華盛頓大學(xué)以及其他 9 個(gè)研究人類和小鼠的機(jī)構(gòu)的研究中，報(bào)告了一組類似的結(jié)果。其中包括從另一大群體樣本中發(fā)現(xiàn)，與非攜帶者相比，ANGPTL3 失活突變載體的冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生率降低了 34%。

Penn 的心血管醫(yī)學(xué)副教授，MPH 博士說：“我們使用不同的證據(jù)表明 ANGPTL3 缺乏與降低冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。 “但是zui終我們能夠確定這一事實(shí)，即這種遺傳突變的攜帶者實(shí)際上獲得了一個(gè)益處——其他健康風(fēng)險(xiǎn)很小。”

有益的基因缺陷

ANGPTL3 作為動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防的潛在目標(biāo)的研究十多年前開始，當(dāng)時(shí)科學(xué)家報(bào)告了兩例家族性低血脂癥，一種罕見的繼發(fā)性疾病，其中膽固醇和甘油三酸水平異常低。大多數(shù)家族性低血脂癥病例與導(dǎo)致肝臟和消化系統(tǒng)問題的其他基因突變有關(guān)，但在美國家族成員中，Musunuru 發(fā)現(xiàn) ANGPTL3 基因突變無相關(guān)健康問題。

在 Dunbar 及其同事的 NEJM 研究中，抗體在 83 人的初步臨床試驗(yàn)中具有相似的效果，降低了禁食后測量的甘油三酯的血液水平，降低 LDL 膽固醇約 30%。

他汀類藥物和其他藥物已被廣泛用于降低 LDL 膽固醇，但降低甘油三酸酯的選擇較少。 Dunbar 說：“為了治療高甘油三酯癥，實(shí)際上沒有什么比這更有效果，所以我希望這種新方法具有zui大的治療效果。”

高甘油三酯血癥是空腹甘油三酯水平大于 150 mg / dL 的病癥，估計(jì)影響至少數(shù)千萬美國成年人。它與冠狀動(dòng)脈疾病和其他形式的動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，可能導(dǎo)致胰腺潛在的致命性炎癥。

原則上，針對 ANGPTL3 的策略在治療一般人群動(dòng)脈粥樣硬化方面可以有更廣泛的應(yīng)用。研究人員發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈粥樣硬化的小鼠模型中，依尼卡單抗治療可使動(dòng)脈粥樣硬化病變面積減少 39%。

人群研究結(jié)果，包括來自 JACC 研究的研究結(jié)果表明，甚至 ANGPTL3 載體的部分失活通常具有一個(gè)基因的突變體拷貝，一個(gè)工作拷貝可能有力地防御冠狀動(dòng)脈疾病。在 JACC 研究中，例如，使 ANGPTL3 突變失活的攜帶者平均甘油三酸酯僅減少 17%。但是，甘油三酸酯適度減少與冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)降低 34%有關(guān)。此外，Musunuru 及其同事發(fā)現(xiàn)，與 ANGPTL3 水平zui高的人群相比，ANGPTL3 血液水平zui低的人群心臟病發(fā)作率降低了 35%。

Dunbar 指出，人口研究結(jié)果可能不得不對靶向 ANGPTL3 給予持續(xù)關(guān)注，即不僅降低 LDL 和甘油三酯，而且降低所謂的“良好膽固醇”（稱為 HDL 膽固醇）的作用。他說：“如果降低 HDL 是一個(gè)主要的問題，那么我不認(rèn)為我們會(huì)看到我們在這項(xiàng)研究中所做的整體利益的證據(jù)。”

兩項(xiàng)研究一起表明，每 250 名歐洲血統(tǒng)中大約有一人發(fā)現(xiàn) ANGPTL3 突變失活的單拷貝，而 Musunuru 及其同事所研究的家族中兩個(gè)拷貝數(shù)的人比較少見。

根據(jù) Dunbar 的說法，下一個(gè)合乎邏輯的步驟是將依尼卡單抗用于更大的臨床試驗(yàn)，以研究其安全性，有效性和較佳劑量。他說：“即使是單一劑量的效果持續(xù)數(shù)月，但是應(yīng)用多劑量我們會(huì)看到甚至更深更持久的效果，這也是合理的。”