▲神經(jīng)元的基本結(jié)構(gòu)

過(guò)去幾十年來(lái)，為了尋找包括精神分裂癥和自閉癥在內(nèi)的許多神經(jīng)疾病背后的遺傳因素，科學(xué)家們投入了大量的時(shí)間和精力。但是他們收獲甚微，在自閉癥中，即使zui常見的遺傳突變也只占到了全部患者的百分之幾而已。

令科學(xué)家們更感到沮喪的是，zui可能引起疾病的遺傳突變不僅少見，而且并不容易被傳給下一代，而那些常見的突變僅能小幅增加患病風(fēng)險(xiǎn)。為了尋找這些缺失的遺傳因素，科學(xué)家們進(jìn)行了大量的研究。zui近，一個(gè)可以傳統(tǒng)生物學(xué)基礎(chǔ)的概念逐漸顯現(xiàn)了出來(lái)。那就是人體中的每個(gè)體細(xì)胞都可能帶有自己*的突變，也就是說(shuō)，同一個(gè)人身上的每個(gè)細(xì)胞都有不同的 DNA 組成。一個(gè)兩年前成立的研究組織——大腦體細(xì)胞鑲嵌性網(wǎng)絡(luò)（The Brain Somatic Mosaicism Network，BSMN）——在近期的《科學(xué)》雜志上描述了研究這一現(xiàn)象的方法，以及如何從這一現(xiàn)象來(lái)解釋神經(jīng)疾病的病因。美國(guó) NIH 旗下的精神衛(wèi)生研究院（National Institute of Mental Health，NIMH）為這一組織提供了 3000 萬(wàn)美元的經(jīng)費(fèi)支持。

傳統(tǒng)生物學(xué)認(rèn)為，每個(gè)人的 DNA 都不相同，但是，同一個(gè)人身上的體細(xì)胞，因?yàn)槎紒?lái)自于同一個(gè)受精卵，都應(yīng)該具有同樣的 DNA。但是，的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞分裂的過(guò)程中有許多種可能造成 DNA 突變的因素，其結(jié)果就造成了人體內(nèi)存在許多種不同的 DNA 序列，這一現(xiàn)象被稱為體細(xì)胞鑲嵌性。由于神經(jīng)細(xì)胞不再分裂，因此，任何一個(gè)細(xì)胞中*的突變都會(huì)一直存在，不像其他器官中細(xì)胞不停的更新?lián)Q代，使得某一個(gè)特定突變不會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)久的影響。所以，大腦中的細(xì)胞鑲嵌性顯得尤為重要。

BSMN 包括了來(lái)自美國(guó) 15 家研究機(jī)構(gòu)的 18 個(gè)團(tuán)隊(duì)，他們收集了健康志愿者，以及精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥、癲癇、Tourette 綜合征等多種疾病患者死后捐獻(xiàn)的大腦組織進(jìn)行詳細(xì)的研究。研究發(fā)現(xiàn)，每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞中都可能存在超過(guò) 1000 個(gè)單核苷酸多樣性位點(diǎn)。從一些神經(jīng)前體細(xì)胞到整個(gè)大腦中的神經(jīng)細(xì)胞需要經(jīng)過(guò)數(shù)十億次的分裂，因此，神經(jīng)細(xì)胞的鑲嵌性是一種常態(tài)。除了單核苷酸多樣性之外，更大規(guī)模的 DNA 序列變化也會(huì)出現(xiàn)，這包括小 DNA 片段的遺失或插入以及基因拷貝數(shù)的多樣性，還有新近發(fā)現(xiàn)的移動(dòng)遺傳元素插入片段（MEIs）。

但是，由于每個(gè)突變都只出現(xiàn)于一個(gè)或幾個(gè)細(xì)胞中，如果直接對(duì)大腦組織進(jìn)行全基因組測(cè)序，這些突變就會(huì)被大量其他細(xì)胞掩蓋而不易被識(shí)別出來(lái)。《科學(xué)》雜志的這篇文章提出了三種方法來(lái)對(duì)細(xì)胞鑲嵌性進(jìn)行研究。首先仍然是對(duì)大塊大腦組織進(jìn)行基因組測(cè)序，其次是從大腦組織中分離出神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序。如果仍有罕見的突變不能被鑒定出來(lái)，那么的測(cè)序技術(shù)使得單個(gè)細(xì)胞測(cè)序成為可能，通過(guò)比較相鄰的幾個(gè)神經(jīng)細(xì)胞間的 DNA 區(qū)別，將可能把神經(jīng)科學(xué)研究帶入一個(gè)新時(shí)代。對(duì)于大腦體細(xì)胞鑲嵌性和具體疾病之間的，科研人員將首先著重于那些已知增加疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因，研究是否有一些細(xì)胞帶有突變。除此之外，BSMN 還計(jì)劃與國(guó)立精神衛(wèi)生研究院的其它倡議合作，研究大腦發(fā)育不同時(shí)期的基因表達(dá)變化，以及大腦中的表觀基因組多樣性。

負(fù)責(zé)資助這項(xiàng)研究的美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究院基因組研究協(xié)調(diào)辦公室主管 Thomas Lehner 博士表示：“這將打開一個(gè)全新的重要研究領(lǐng)域，我們希望能夠了解大腦內(nèi)細(xì)胞鑲嵌性的存在程度，以及鑲嵌性的存在如何導(dǎo)致神經(jīng)疾病的產(chǎn)生。不過(guò)，目前的計(jì)劃很可能不會(huì)為我們帶來(lái)所有的答案