研究人員研究合理設(shè)計(jì)了結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移靶標(biāo)APC-Asef蛋白相互作用的*抑制劑MAIT-203，揭示APC-Asef相互作用介導(dǎo)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的潛在通路機(jī)制，為結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的潛在治療開辟了新的方向。
結(jié)腸癌是*三大常見癌癥，死亡率高達(dá)60%，結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌患者高死亡率的主要原因之一。結(jié)腸腺瘤息肉易感蛋白(Adenomatous Polyposis Coli，APC)是與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的蛋白。
臨床研究發(fā)現(xiàn)APC在80%以上的結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)移患者中異常結(jié)合Asef蛋白并持續(xù)激活其鳥苷酸活化因子活性，從而在結(jié)腸癌的惡性轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。
為了探索APC-Asef蛋白相互作用是否可以作為阻斷結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)移的靶標(biāo)設(shè)計(jì)抑制劑，研究人員進(jìn)行了APC-Asef蛋白相互作用機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)Asef通過(guò)其ABR結(jié)構(gòu)域的25個(gè)殘基結(jié)合在APC的ARM結(jié)構(gòu)域表面超過(guò)2500?2寬大淺平口袋中。
為了克服蛋白相互作用口袋大且表淺，不易設(shè)計(jì)抑制劑的天然缺陷，研究人員發(fā)展了誘導(dǎo)契合的蛋白相互作用界面小分子設(shè)計(jì)方法，利用合理誘導(dǎo)APC口袋中殘基構(gòu)象將APC原本難以結(jié)合小分子的寬大平坦口袋轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)形類藥性口袋，并采用結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)方法優(yōu)化獲得結(jié)合APC口袋的*抑制劑MAIT-203。該系列抑制劑可以選擇性阻斷APC-Asef蛋白相互作用，zui高抑制活性Ki值高達(dá)15nM，強(qiáng)于APC-Asef蛋白相互作用親和力，且不影響APC和其他蛋白的親和力。
之后通過(guò)進(jìn)一步研究，他們證實(shí)該抑制劑可以通過(guò)破壞APC-Asef蛋白相互作用阻斷結(jié)腸癌的惡性轉(zhuǎn)移。研究人員利用該抑制劑，在研究中還識(shí)別了結(jié)腸癌中APC-Asef蛋白相互作用激活的直接下游GTPase為CDC42，并進(jìn)而發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌中多個(gè)APC-Asef蛋白相互作用激活的信號(hào)通路。
下一步，他們還將深入探索結(jié)腸癌中APC-Asef蛋白相互作用調(diào)控的轉(zhuǎn)移通路機(jī)制，優(yōu)化先導(dǎo)化合物MAIT-203的成藥性，開發(fā)低毒的新型抗結(jié)腸癌惡性轉(zhuǎn)移藥物。
藥物設(shè)計(jì)方法的發(fā)展為重大疾病全新靶點(diǎn)識(shí)別和First-in-class藥物發(fā)現(xiàn)提供了突破工具。
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