研究人員證實，TRIM38通過兩個循序且不同的機制負向調(diào)控了TLR3/4介導(dǎo)的天然免疫和炎癥反應(yīng)。
研究人員證實在免疫細胞中及體內(nèi)，Trim38缺陷可顯著促進TLR3和TLR4誘導(dǎo)生成I型IFNs和諸如TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎細胞因子。Trim38缺陷還使得*、脂多糖（LPS）和鼠傷*更容易觸發(fā)小鼠死亡。
機制研究證實，在免疫細胞中TRIM38催化了TLR3/4接頭蛋白TRIF(TIR domain–containing adapter-inducing IFN-β) K228位點發(fā)生K48多聚泛素化修飾，促進了TRIF蛋白酶體降解。此外，他們發(fā)現(xiàn)在IFN-β預(yù)處理免疫細胞中，Trim38受到I型IFNs的高度誘導(dǎo)，通過以一種溶酶體依賴的過程介導(dǎo)降解Tab2負向調(diào)控了TNF-α/IL-1β信號。
這些結(jié)果表明，Trim38通過兩種循序且不同的機制負向調(diào)控了TLR3/4介導(dǎo)的天然免疫及炎癥反應(yīng)。這項研究增進了我們對感染早期啟動天然免疫反應(yīng)來對抗微生物入侵，感染晚期則有效終止天然免疫反應(yīng)防止過度及有害的炎癥反應(yīng)相關(guān)機制的認識。
研究人員確定了parafibromin是IFN-γ觸發(fā)信號通路的一個重要組件。Parafibromin過表達可促進IFN-γ觸動STAT1 Tyr701位點磷酸化，隨后的下游基因表達及細胞抗病毒反應(yīng)。而抑制parafibromin則可導(dǎo)致相反的效應(yīng)。他們證實parafibromin與JAK1/2互作，促進了JAK1–JAK2和JAK1/2–STAT1之間的相互作用，推動了IFN-γ刺激后JAKs介導(dǎo)的STAT1*磷酸化。新研究結(jié)果揭示出了，parafibromin在IFN-γ觸發(fā)信號和細胞效應(yīng)中從前未知的作用。
研究人員在新研究中證實，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）相關(guān)蛋白ZDHHC1是DNA病毒觸發(fā)的、MITA/STING依賴性先天免疫信號的正調(diào)控因子。
研究人員采用表達篩查方法來搜索可以激活IFNB1啟動子的蛋白，鑒別出了ER相關(guān)蛋白ZDHHC1是病毒觸發(fā)的、MITA/STING依賴性的免疫信號的正調(diào)控因子。他們證實Zdhhc1−/−細胞無法響應(yīng)DNA病毒（而非RNA病毒）感染有效地生成IFNs和其他細胞因子。用嗜神經(jīng)DNA病毒HSV-1感染Zdhhc1−/−小鼠，小鼠大腦中的細胞因子水平較低，而病毒滴度較高，從而導(dǎo)致了更高的致死率。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，ZDHHC1定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體，組成性結(jié)合MITA/STING，介導(dǎo)了MITA/STING二聚化/聚集，并招募了下游信號元件TBK1和IRF3。
