當(dāng)一些基因協(xié)同起作用時則變得更加的困難，因為不能逐個而必須成對地對它們進(jìn)行分析。例如，與癌癥相關(guān)聯(lián)的近1,000種基因可以組合成大約50萬個基因?qū)Γ總€都有可能代表了一個協(xié)同作用腫瘤驅(qū)動子。如此龐大的數(shù)量向我們的統(tǒng)計學(xué)工具提出了挑戰(zhàn)，并需要*的系統(tǒng)生物學(xué)方法。”
“前列腺癌尤其具有挑戰(zhàn)性，因為它具有各種臨床表現(xiàn)，卻只有相對較少的共有遺傳突變，”Abate Shen說。
因此，為了找出驅(qū)動前列腺癌的關(guān)鍵基因，這一哥倫比亞大學(xué)研究小組設(shè)計出了一種新的實驗方法，他們利用一些計算方法比較了人類和轉(zhuǎn)基因小鼠模型中驅(qū)動前列腺癌的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
在許多癌癥研究中，研究人員依靠小鼠模型來鑒別出在疾病中表達(dá)的基因。“然而物種之間的一些遺傳差異使得難以將小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)延伸到人類身上，”Abate-Shen博士說。
Califano 博士說：“通過追蹤兩個物種中這些腫瘤的調(diào)控關(guān)系，我們鑒別出了相同的惡性前列腺癌驅(qū)動基因，發(fā)現(xiàn)它們并不作為單獨的驅(qū)動因子發(fā)揮作用，而是一起作為成對的協(xié)同作用驅(qū)動因子起作用。”
利用世界上zui大的癌癥研究超級計算機(jī)，解析結(jié)果鑒別出了FOXM1和CENPF是小鼠和人類侵襲性前列腺癌的一個成對協(xié)同作用驅(qū)動子，這些調(diào)控因子共同控制了與兩個物種中zui顯著的腫瘤標(biāo)志相關(guān)的一些遺傳程序。兩個基因單獨出現(xiàn)異常表達(dá)并不會激活這些程序。而當(dāng)共同起作用時，兩個基因嚴(yán)重破壞了癌細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)變?yōu)榉浅＞哂星忠u性的腫瘤。
為了驗證FOXM1和CENPF的作用，研究人員在4種人類前列腺癌細(xì)胞系中逐個及共同沉默了基因的表達(dá)。單獨沉默任何一種基因都只會對細(xì)胞的腫瘤形成能力造成輕微的影響。而共同沉默兩個基因則可立刻*終止小鼠體內(nèi)的腫瘤生長。這一觀察結(jié)果與協(xié)同相互作用相一致，表明兩個基因的聯(lián)合作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于它們單獨效應(yīng)的總和。
研究人員隨后對接受了前列腺切除手術(shù)的900多名患者的前列腺癌進(jìn)行了分析。分析結(jié)果顯示FOXM1和CENPF共表達(dá)與zui差的疾病預(yù)后之間存在驚人的相關(guān)性。與此形成鮮明對比的是，任一基因表達(dá)均與侵襲性疾病不相關(guān)。此外，兩種基因均無異常表達(dá)的腫瘤具有的預(yù)后。
