生物通報道  近日來自*遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所的研究人員在在神經(jīng)營養(yǎng)因子受體TrkB囊泡運(yùn)輸機(jī)制研究中取得新進(jìn)展，相關(guān)研究成果于2011年8月17日在線發(fā)表于美國細(xì)胞生物學(xué)會會刊Molecular Biology of the Cell上。

*遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所分子發(fā)育中心劉佳佳研究員，其早年畢業(yè)于武漢大學(xué)，后赴芝加哥大學(xué)和斯坦福大學(xué)攻讀博士及博士后，2006年入選中科院“百人計劃”。主要研究方向為以培養(yǎng)神經(jīng)元以及小鼠為模型，研究細(xì)胞內(nèi)逆向膜運(yùn)輸和相關(guān)人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的分子機(jī)制。劉佳佳實驗室博士研究生付秀萍為該論文的*作者，該研究得到了*、*和國家自然科學(xué)基金委的資助。

神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員BDNF是調(diào)控高等動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與穩(wěn)態(tài)的重要信號分子，通過結(jié)合神經(jīng)元細(xì)胞膜表面受體TrkB調(diào)節(jié)神經(jīng)元的發(fā)育、分化、功能維持以及突觸可塑性。BDNF的結(jié)合誘導(dǎo)TrkB形成二聚體并發(fā)生自體磷酸化，其磷酸化位點(diǎn)將募集下游效應(yīng)因子，從而激活下游信號通路。BDNF-TrkB信號復(fù)合體通過細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞，繼而形成運(yùn)輸囊泡并繼續(xù)調(diào)控多條信號通路。在過去的研究人員，劉佳佳課題組人員借助在PC12培養(yǎng)細(xì)胞系中的研究初步闡明了主要作用于外周感覺神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)因子NGF及其受體TrkA的囊泡運(yùn)輸調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制。然而由于對于中樞神經(jīng)元的研究缺乏相應(yīng)的培養(yǎng)細(xì)胞模型，BDNF-TrkB信號囊泡運(yùn)輸對下游信號通路進(jìn)行時空特異性調(diào)節(jié)的分子細(xì)胞機(jī)制尚未闡明。

在這篇新文章中，研究人員在對一個神經(jīng)系統(tǒng)特異表達(dá)的新穎膜蛋白retrolinkin的功能研究中發(fā)現(xiàn)，在小鼠海馬神經(jīng)元中敲降該基因?qū)е律窠?jīng)樹突生長不良。繼而發(fā)現(xiàn)敲降retrolinkin或它的互作蛋白endophilin A1,均可阻斷BDNF誘導(dǎo)的樹突發(fā)育。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，BDNF-TrkB的內(nèi)吞需要retrolinkin活性。通過一系列細(xì)胞生物學(xué)及生物化學(xué)實驗，劉佳佳實驗室證明，被BDNF活化的TrkB受體（pTrk）內(nèi)吞囊泡經(jīng)由retrolinkin介導(dǎo)的APPL1囊泡運(yùn)輸途徑形成具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的early endosome。retrolinkin將endophilin A1募集到pTrk信號囊泡上，而MAPK家族成員ERK在early endosome上的快速激活依賴于retrolinkin和endophilin A1介導(dǎo)的pTrk內(nèi)吞運(yùn)輸途徑。與之對照的是，無論ERK的持續(xù)性激活或另外兩條BDNF-TrkB調(diào)控的信號通路Akt及pLCg都不依賴于retrolinkin和endophilin A1。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了在中樞神經(jīng)元樹突中存在一條可以特異性調(diào)控ERK快速激活的BDNF-TrkB囊泡運(yùn)輸途徑。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

Retrolinkin cooperates with endophilin A1 to mediate BDNF-TrkB early endocytic trafficking and signaling from early endosomes

Brain-derived neurotrophic factor （BDNF） binds to its cell surface receptor TrkB to regulate differentiation, development, synaptic plasticity and functional maintenance of neuronal cells. Binding of BDNF triggers TrkB dimerization and autophosphorylation, which provides docking sites for adaptor proteins to recruit and activate downstream signaling molecules. The molecular mechanisms underlying BDNF-TrkB endocytic trafficking crucial for spatiotemporal control of signaling pathways remain to be elucidated. Here we show that retrolinkin, a transmembrane protein, interacts with endophilin A1 and mediates BDNF-activated TrkB （pTrk） trafficking and signaling in central nervous system （CNS） neurons. We found that activated TrkB colocalizes and interacts with the early endosome marker APPL1. Both retrolinkin and endophilin A1 are required for BDNF-induced dendrite development and acute ERK activation from early endosomes. Suppression of retrolinkin expression not only blocks BDNF-triggered TrkB internalization, but also prevents recruitment of endophilin A1 to pTrk vesicles trafficking through APPL1-positive endosomes. These findings reveal a novel mechanism for BDNF-TrkB to regulate signaling both in time and space through a specific membrane trafficking pathway.

作者簡介：

劉佳佳

女,博士,研究員，博士生導(dǎo)師。

1991年武漢大學(xué)學(xué)士； 1994年*上海細(xì)胞生物學(xué)研究所碩士； 2000年芝加哥大學(xué) 分子遺傳及細(xì)胞生物學(xué)博士；2000-2005在斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系從事博士後研究。2006年入選中科院"百人計劃"。

主要研究方向：以培養(yǎng)神經(jīng)元以及小鼠為模型，研究細(xì)胞內(nèi)逆向膜運(yùn)輸和相關(guān)人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的分子機(jī)制。

主要研究內(nèi)容：

1．逆向運(yùn)輸中動力蛋白對囊泡貨物的識別及卸載機(jī)制。
已知從細(xì)胞外周/神經(jīng)末梢逆向運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中心/細(xì)胞體的貨物有多種類型，例如在神經(jīng)元中包括神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體形成的signaling endosome及其他內(nèi)吞小泡、損傷信號、細(xì)胞凋亡信號、遷移和導(dǎo)向信號、RNA和線粒體等。驅(qū)動逆向運(yùn)輸?shù)膭恿Φ鞍譫ynein/dynactin的某些亞基成分可能通過和介導(dǎo)分子（cargo adaptor）作用，實現(xiàn)對各種貨物的識別、長程運(yùn)輸及卸載。zui近我們發(fā)現(xiàn)了一些和dynein/dynactin相互作用，可能參與逆向囊泡貨物識別的蛋白質(zhì)因子。我們將運(yùn)用細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)手段，研究它們在胞內(nèi)膜運(yùn)輸中的功能，并將建立目標(biāo)基因的基因敲除小鼠模型，深入探討它們在囊泡貨物識別及釋放中的作用。

2．逆向信號傳導(dǎo)與囊泡運(yùn)輸相偶聯(lián)的分子機(jī)制。
神經(jīng)發(fā)育（包括分化、形態(tài)發(fā)生、遷移、軸突導(dǎo)向、突觸可塑性和編程性死亡等）及功能維持都依賴于細(xì)胞和周圍環(huán)境的相互作用，正向和逆向信號的接收和傳遞對于神經(jīng)細(xì)胞實現(xiàn)正常功能至關(guān)重要。我們將致力于解析神經(jīng)發(fā)育中囊泡運(yùn)輸調(diào)控逆向信號傳導(dǎo)時空特異性的分子細(xì)胞機(jī)制，并將建立目標(biāo)基因的基因敲除小鼠模型，深入探討它們在膜運(yùn)輸調(diào)控的信號傳導(dǎo)以及神經(jīng)發(fā)育與功能維持中的作用。

來源：生物通